En studie for å evaluere farmakokinetisk (PK) og sikkerhet for GSK1265744 hos personer med nedsatt leverfunksjon og kontrollfriske frivillige

Inklusjonskriterier:

• Personer med nedsatt leverfunksjon (kohort 1 og 3)
• Mellom 18 og 70 år

Del 1-personer med bare moderat nedsatt leverfunksjon (kohort 1):

• Personen anses å ha moderat nedsatt leverfunksjon (uavhengig av etiologi) og har vært klinisk stabil i minst 1 måned før screening. Å ha moderat nedsatt leverfunksjon med en Child-Pugh-score på 7-9 og tidligere bekreftelse på levercirrhose.

Del 2-emner med kun lett nedsatt leverfunksjon (kohort 3):

• Personen anses å ha mild leversvikt (uavhengig av etiologi) og har vært klinisk stabil i minst 1 måned før screening. Å ha lett nedsatt leverfunksjon, med en Child-Pugh-score på 5-6 og tidligere bekreftelse på kronisk leversykdom.
• Supplerende inklusjonskriterier for alle personer med nedsatt leverfunksjon: Kronisk (>6 måneder), stabil (ingen akutte sykdomsepisoder innen siste 1 måned før screening på grunn av forverring av leverfunksjon) nedsatt leverfunksjon på grunn av etiologi. Forsøkspersonene må også holde seg stabile gjennom screeningsperioden. - Kroppsvekt >=50 kilogram (kg) og BMI innenfor området 19 - 41 kilogram per kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive).
• Mann eller kvinne: Kan gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet og protokollen.

Inkluderingskriterier for friske forsøkspersoner (kohorter 2 og 4):

• Friske kontrollpersoner vil bli matchet for alder +/- 10 år til individer i den respektive kohorten med nedsatt leverfunksjon, men må også forbli i aldersområdet mellom 18 og 70 år inklusive, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
• Frisk som bestemt av etterforskeren eller medisinsk kvalifisert person. Friske kontrollpersoner vil bli matchet for BMI +/-25 prosent til personer i den respektive kohorten med nedsatt leverfunksjon, men må også forbli i området: Kroppsvekt >=50 kg og BMI innenfor området 19 - 41 kg/m^2 ( inklusive)
• Mann eller kvinne: Kan gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet og i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusjonskriterier for pasienter med nedsatt leverfunksjon (kohort 1 og 3):
• Tilstedeværelse av grad 3 eller 4 forhøyelser i aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) eller bilirubin; korrigert QT-intervall (QTc) > 480 millisekunder (msec);
• Personens systoliske BP er utenfor området 90-160 millimeter kvikksølv (mmHg), eller diastolisk BP er utenfor området 45-95mmHg eller hjertefrekvensen er utenfor området 50-100 slag per minutt (bpm) for kvinnelige forsøkspersoner eller 45-100 bpm for mannlige forsøkspersoner
• Bevis på tidligere hjerteinfarkt de siste 12 månedene eller enhver klinisk signifikant aktiv kardiovaskulær sykdom som, etter utforskerens oppfatning, kan forstyrre sikkerheten til pasienten.
• Enhver klinisk signifikant ledningsavvik
• Enhver betydelig arytmi.
• Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikkeltakykardi.
• Bevis for nylig infeksjon med hepatitt B og/eller hepatitt C i løpet av de siste 6 månedene. Personer med kronisk hepatitt B eller C (varighet > 6 måneder)
• Personer med en eksisterende tilstand (unntatt leversvikt) som forstyrrer normal gastrointestinal anatomi eller motilitet som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme og/eller utskillelse av studiemedikamentene. Personer med tidligere kolecystektomi og inflammatorisk tarmsykdom bør ekskluderes.

Personer med en historie med peptisk sårdannelse eller pankreatitt i løpet av de foregående 6 månedene med screening bør ekskluderes.

• Personer med tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi (unntatt blindtarmoperasjon mer enn tre måneder før studien) bør ekskluderes.
• Personer med kreatininclearance (CLCR) <=60 milliliter per minutt (ml/min) (beregnet ved modifikasjon av kosthold ved nyresykdom [MDRD] ligningen).
• Emner med avansert ascites (grad 3 eller 4).
• Personer med refraktær encefalopati som bedømt av etterforskeren eller signifikant sykdom i sentralnervesystemet (CNS).
• Anamnese med gastrisk eller esophageal variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene;
• Personer med transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) plassering;
• Tilstedeværelse av hepatopulmonalt eller hepatorenalt syndrom;
• Tilstedeværelse av primært kolestatiske leversykdommer;
• Historie om levertransplantasjon;
• Personer med tegn på aktiv infeksjon;
• Personer med ustabil hjertefunksjon eller personer med hypertensjon hvis blodtrykk ikke er kontrollert;
• Diabetikere hvis diabetes ikke er kontrollert;
• Personer med en hvilken som helst annen medisinsk tilstand (annet enn nedsatt leverfunksjon) som, etter etterforskerens og den medisinske overvåkerens vurdering, kan sette integriteten til dataene som er hentet fra det emnet eller sikkerheten til individet i fare;
• Personer som krever samtidig forbudt medisin oppført i studieprotokollen;
• Personer som mottar laktulose og som medisinsk ikke er i stand til å stoppe laktuloseadministrasjonen fra 8 timer før dosering med studiemedisin til 4 timer etter dosering med studiemedisin;
• Personer med endret doseregime for medisinsk nødvendig medisin innen 2 uker før dosering;
• Historie om regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien;
• Manglende evne eller vilje til å overholde livsstils- og/eller kostholdsrestriksjoner skissert i protokollen;
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse. ;
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen;
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien;
• En positiv test for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV);
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en periode på 56 dager;
• Personer med blodplateantall <50 000 x 10^9 per liter (/L) blod som har hatt en alvorlig blødningsepisode i løpet av de siste 6 månedene;
• Personer med elektrolyttubalanse;
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Ekskluderingskriterier for friske forsøkspersoner (kohorter 2 og 4):
• ALAT og bilirubin >1,5x øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 prosent). En enkelt gjentakelse er tillatt for kvalifiseringsavgjørelse;
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom;
• QTc > 450 msek;
• Eksklusjonskriterier for screening av EKG i henhold til studieprotokollen;
• Systolisk BP utenfor området 90-145 mmHg, eller diastolisk BP utenfor området 45-95 mmHg eller hjertefrekvens utenfor området 50-100 bpm for kvinnelige forsøkspersoner eller 45-100 bpm for mannlige forsøkspersoner;
• Bevis på tidligere hjerteinfarkt;
• Enhver klinisk signifikant ledningsavvik;
• Enhver betydelig arytmi.
• Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikkeltakykardi;
• Personer med en allerede eksisterende tilstand som forstyrrer normal gastrointestinal anatomi eller motilitet som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme og/eller utskillelse av studiemedikamentene. Personer med en historie med kolecystektomi og inflammatorisk tarmsykdom. Personer med en historie med magesår eller pankreatitt innen 6 måneder etter screening. Personer med tidligere GI-operasjon (unntatt blindtarmsoperasjon mer enn tre måneder før studien).
• Bruk av samtidige forbudte medisiner som beskrevet i studieprotokollen.
• Historie om regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien,
• Manglende evne eller vilje til å overholde livsstils- og/eller kostholdsbegrensninger skissert i studieprotokollen.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i studieprotokollen.
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) (eller positivt hepatitt B-kjerneantistoff med negativt hepatitt B-overflateantistoff) eller positivt testresultat for hepatitt C-antistoff.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen 56 dager.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).