Uno studio per valutare la farmacocinetica (PK) e la sicurezza di GSK1265744 in soggetti con compromissione epatica e volontari sani di controllo

Criterio di inclusione:

• Soggetti con compromissione epatica (coorte 1 e 3)
• Tra i 18 e i 70 anni

Parte 1 solo soggetti con compromissione epatica moderata (Coorte 1):

• Il soggetto è considerato affetto da insufficienza epatica moderata (di qualsiasi eziologia) ed è stato clinicamente stabile per almeno 1 mese prima dello screening. Avere una compromissione epatica moderata con un punteggio Child-Pugh di 7-9 e precedente conferma di cirrosi epatica.

Parte 2 solo soggetti con compromissione epatica lieve (Coorte 3):

• Il soggetto è considerato affetto da lieve compromissione epatica (di qualsiasi eziologia) ed è stato clinicamente stabile per almeno 1 mese prima dello screening. Avere una compromissione epatica lieve, con un punteggio Child-Pugh di 5-6 e precedente conferma di malattia epatica cronica.
• Criteri di inclusione supplementari per tutti i soggetti con compromissione epatica: compromissione epatica cronica (>6 mesi), stabile (nessun episodio acuto di malattia nel mese precedente lo screening a causa del deterioramento della funzionalità epatica) dovuta a qualsiasi eziologia. I soggetti devono inoltre rimanere stabili per tutto il periodo di screening. - Peso corporeo >=50 chilogrammi (kg) e BMI compreso tra 19 e 41 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) (inclusi).
• Maschio o femmina: in grado di fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel protocollo.

Criteri di inclusione per soggetti sani (coorti 2 e 4):

• I soggetti sani di controllo saranno abbinati per età +/- 10 anni ai soggetti nella rispettiva coorte con compromissione epatica, ma devono anche rimanere nella fascia di età compresa tra 18 e 70 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un designato medico qualificato. I soggetti sani di controllo saranno abbinati per BMI +/-25% ai soggetti nella rispettiva coorte con compromissione epatica, ma devono anche rimanere nell'intervallo di: Peso corporeo >=50 kg e BMI compreso nell'intervallo 19 - 41 kg/m^2 ( inclusivo)
• Maschio o femmina: in grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• Criteri di esclusione per soggetti con compromissione epatica (coorte 1 e 3):
• Presenza di aumenti di grado 3 o 4 di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina; intervallo QT corretto (QTc) > 480 millisecondi (msec);
• La pressione sistolica del soggetto è al di fuori dell'intervallo di 90-160 millimetri di mercurio (mmHg), o la pressione diastolica è al di fuori dell'intervallo di 45-95 mmHg o la frequenza cardiaca è al di fuori dell'intervallo di 50-100 battiti al minuto (bpm) per i soggetti di sesso femminile o 45-100 bpm per i soggetti di sesso maschile
• - Evidenza di precedente infarto miocardico negli ultimi 12 mesi o qualsiasi malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto.
• Qualsiasi anomalia di conduzione clinicamente significativa
• Qualsiasi aritmia significativa.
• Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta.
• Evidenza di recente infezione da epatite B e/o epatite C nei 6 mesi precedenti. Soggetti con epatite cronica B o C (durata>6 mesi)
• - Soggetti con una condizione preesistente (eccetto compromissione epatica) che interferisce con la normale anatomia o motilità gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione dei farmaci in studio. Dovrebbero essere esclusi i soggetti con una storia di colecistectomia e malattia infiammatoria intestinale.

Devono essere esclusi i soggetti con una storia di ulcera peptica o pancreatite nei 6 mesi precedenti lo screening.

• I soggetti con precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI) (tranne l'appendicectomia più di tre mesi prima dello studio) dovrebbero essere esclusi.
• Soggetti con clearance della creatinina (CLCR) <=60 millilitri al minuto (mL/min) (calcolati dall'equazione Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]).
• Soggetti con ascite avanzata (grado 3 o 4).
• - Soggetti con encefalopatia refrattaria secondo il giudizio dello sperimentatore o malattia significativa del sistema nervoso centrale (SNC).
• Anamnesi di sanguinamento da varici gastriche o esofagee negli ultimi 6 mesi;
• Soggetti con posizionamento di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS);
• Presenza di sindrome epatopolmonare o epatorenale;
• Presenza di malattie epatiche principalmente colestatiche;
• Storia del trapianto di fegato;
• Soggetti con segni di infezione attiva;
• Soggetti con funzione cardiaca instabile o soggetti con ipertensione la cui pressione arteriosa non è controllata;
• Soggetti diabetici il cui diabete non è controllato;
• Soggetti con qualsiasi altra condizione medica (diversa dall'insufficienza epatica) che, a giudizio dello sperimentatore e del monitor medico, potrebbe mettere a repentaglio l'integrità dei dati derivati ​​da quel soggetto o la sicurezza del soggetto;
• - Soggetti che richiedono qualsiasi farmaco proibito concomitante elencato nel protocollo dello studio;
• Soggetti che ricevono lattulosio che non sono in grado dal punto di vista medico di interrompere la somministrazione di lattulosio da 8 ore prima della somministrazione del farmaco in studio a 4 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio;
• Soggetti con una modifica del regime posologico del farmaco richiesto dal punto di vista medico entro le 2 settimane precedenti la somministrazione;
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio;
• Incapacità o riluttanza a rispettare lo stile di vita e/o le restrizioni dietetiche delineate nel protocollo;
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione. ;
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo;
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio;
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni;
• Soggetti con una conta piastrinica <50.000 x 10^9 per litro (/L) di sangue che hanno avuto un episodio di sanguinamento maggiore negli ultimi 6 mesi;
• Soggetti con squilibrio elettrolitico;
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Criteri di esclusione per soggetti sani (coorti 2 e 4):
• ALT e bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata > 1,5 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%). È consentita una singola ripetizione per la determinazione dell'idoneità;
• Storia attuale o cronica di malattia del fegato;
• QTc > 450 ms;
• Criteri di esclusione per lo screening ECG come da protocollo di studio;
• PA sistolica al di fuori del range di 90-145 mmHg, o PA diastolica al di fuori del range di 45-95 mmHg o frequenza cardiaca al di fuori del range di 50-100 bpm per soggetti di sesso femminile o 45-100 bpm per soggetti di sesso maschile;
• Evidenza di precedente infarto miocardico;
• Qualsiasi anomalia di conduzione clinicamente significativa;
• Qualsiasi aritmia significativa.
• Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta;
• Soggetti con una condizione preesistente che interferisce con la normale anatomia o motilità gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione dei farmaci in studio. Soggetti con una storia di colecistectomia e malattia infiammatoria intestinale. Soggetti con una storia di ulcera peptica o pancreatite entro 6 mesi dallo screening. Soggetti con precedente intervento chirurgico gastrointestinale (eccetto appendicectomia più di tre mesi prima dello studio).
• L'uso di qualsiasi farmaco proibito concomitante come indicato nel protocollo di studio.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio,
• Incapacità o riluttanza a rispettare lo stile di vita e/o le restrizioni dietetiche delineate nel protocollo di studio.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo di studio.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) (o anticorpo core dell'epatite B positivo con anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) o risultato positivo del test dell'anticorpo dell'epatite C.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).