Une étude pour évaluer la pharmacocinétique (PK) et l'innocuité du GSK1265744 chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique et des volontaires sains témoins

Critère d'intégration:

• Sujets insuffisants hépatiques (cohortes 1 et 3)
• Entre 18 et 70 ans

Sujets de la partie 1 atteints d'insuffisance hépatique modérée uniquement (cohorte 1) :

• Le sujet est considéré comme ayant une insuffisance hépatique modérée (de toute étiologie) et a été cliniquement stable pendant au moins 1 mois avant le dépistage. Avoir une insuffisance hépatique modérée avec un score de Child-Pugh de 7 à 9 et une confirmation antérieure de cirrhose du foie.

Sujets de la partie 2 atteints d'insuffisance hépatique légère uniquement (cohorte 3) :

• Le sujet est considéré comme ayant une insuffisance hépatique légère (de toute étiologie) et a été cliniquement stable pendant au moins 1 mois avant le dépistage. Avoir une insuffisance hépatique légère, avec un score de Child-Pugh de 5-6 et une confirmation antérieure d'une maladie hépatique chronique.
• Critères d'inclusion supplémentaires pour tous les sujets atteints d'insuffisance hépatique : insuffisance hépatique chronique (> 6 mois), stable (aucun épisode aigu de maladie au cours du mois précédant le dépistage en raison d'une détérioration de la fonction hépatique) quelle qu'en soit l'étiologie. Les sujets doivent également rester stables tout au long de la période de sélection. - Poids corporel >= 50 kilogrammes (kg) et IMC compris entre 19 et 41 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2) (inclus).
• Homme ou femme : Capable de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et le protocole.

Critères d'inclusion pour les sujets sains (cohortes 2 et 4) :

• Les sujets témoins en bonne santé seront appariés pour l'âge +/- 10 ans aux sujets de la cohorte d'insuffisance hépatique respective, mais doivent également rester dans la tranche d'âge comprise entre 18 et 70 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Sain tel que déterminé par l'investigateur ou la personne désignée médicalement qualifiée. Les sujets témoins en bonne santé seront appariés pour l'IMC +/- 25 % aux sujets de la cohorte d'insuffisance hépatique respective, mais doivent également rester dans la plage de : poids corporel> = 50 kg et IMC dans la plage de 19 à 41 kg / m ^ 2 ( compris)
• Homme ou femme : Capable de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans le protocole.

Critère d'exclusion:

• Critères d'exclusion pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique (cohortes 1 et 3) :
• Présence d'élévations de grade 3 ou 4 de l'aspartate aminotransférase (AST), de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de la bilirubine ; intervalle QT corrigé (QTc) > 480 millisecondes (msec);
• La TA systolique du sujet est en dehors de la plage de 90 à 160 millimètres de mercure (mmHg), ou la TA diastolique est en dehors de la plage de 45 à 95 mmHg ou la fréquence cardiaque est en dehors de la plage de 50 à 100 battements par minute (bpm) pour les sujets féminins ou 45-100 bpm pour les sujets masculins
• Preuve d'infarctus du myocarde antérieur au cours des 12 derniers mois ou de toute maladie cardiovasculaire active cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec la sécurité du sujet.
• Toute anomalie de conduction cliniquement significative
• Toute arythmie importante.
• Tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue.
• Preuve d'une infection récente par l'hépatite B et/ou l'hépatite C au cours des 6 mois précédents. Sujets atteints d'hépatite B ou C chronique (durée> 6 mois)
• Sujets présentant une affection préexistante (à l'exception de l'insuffisance hépatique) interférant avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale qui pourrait interférer avec l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion des médicaments à l'étude. Les sujets ayant des antécédents de cholécystectomie et de maladie intestinale inflammatoire doivent être exclus.

Les sujets ayant des antécédents d'ulcère peptique ou de pancréatite au cours des 6 mois précédant le dépistage doivent être exclus.

• Les sujets ayant déjà subi une chirurgie gastro-intestinale (GI) (à l'exception d'une appendicectomie plus de trois mois avant l'étude) doivent être exclus.
• Sujets avec une clairance de la créatinine (CLCR) <= 60 millilitres par minute (mL/min) (calculée par l'équation Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]).
• Sujets présentant une ascite avancée (grade 3 ou 4).
• Sujets atteints d'encéphalopathie réfractaire à en juger par l'investigateur ou d'une maladie importante du système nerveux central (SNC).
• Antécédents de saignement variqueux gastrique ou oesophagien au cours des 6 derniers mois ;
• Sujets avec un placement de shunt porto-systémique intra-hépatique transjugulaire (TIPS);
• Présence d'un syndrome hépatopulmonaire ou hépatorénal ;
• Présence de maladies hépatiques principalement cholestatiques ;
• Antécédents de transplantation hépatique ;
• Sujets présentant des signes d'infection active ;
• Sujets ayant une fonction cardiaque instable ou sujets souffrant d'hypertension dont la pression artérielle n'est pas contrôlée ;
• Sujets diabétiques dont le diabète n'est pas contrôlé ;
• Sujets atteints de toute autre condition médicale (autre qu'une insuffisance hépatique) qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical, pourrait compromettre l'intégrité des données dérivées de ce sujet ou la sécurité du sujet ;
• Sujets nécessitant tout médicament interdit concomitant répertorié dans le protocole d'étude ;
• Sujets recevant du lactulose qui sont médicalement incapables d'arrêter l'administration de lactulose de 8 heures avant l'administration du médicament à l'étude à 4 heures après l'administration du médicament à l'étude ;
• Sujets avec un changement de schéma posologique de médicaments médicalement nécessaires dans les 2 semaines précédant l'administration ;
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude ;
• Incapacité ou refus de se conformer au mode de vie et/ou aux restrictions alimentaires décrites dans le protocole ;
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation. ;
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole ;
• Un test de dépistage de drogue/alcool positif avant l'étude ;
• Un test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH);
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours ;
• - Sujet avec une numération plaquettaire <50 000 x 10 ^ 9 par litre (/L) de sang qui a eu un épisode hémorragique majeur au cours des 6 derniers mois ;
• Sujets présentant un déséquilibre électrolytique ;
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Critères d'exclusion pour les sujets sains (cohortes 2 et 4) :
• ALT et bilirubine > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %). Une seule répétition est autorisée pour la détermination de l'éligibilité ;
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie ;
• QTc > 450 ms ;
• Critères d'exclusion pour le dépistage ECG selon le protocole de l'étude ;
• TA systolique en dehors de la plage de 90 à 145 mmHg, ou TA diastolique en dehors de la plage de 45 à 95 mmHg ou fréquence cardiaque en dehors de la plage de 50 à 100 bpm pour les sujets féminins ou de 45 à 100 bpm pour les sujets masculins ;
• Preuve d'infarctus du myocarde antérieur ;
• Toute anomalie de conduction cliniquement significative ;
• Toute arythmie importante.
• Tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue ;
• Sujets présentant une affection préexistante interférant avec l'anatomie ou la motilité gastro-intestinale normale qui pourrait interférer avec l'absorption, le métabolisme et/ou l'excrétion des médicaments à l'étude. Sujets ayant des antécédents de cholécystectomie et de maladie inflammatoire de l'intestin. - Sujets ayant des antécédents d'ulcère peptique ou de pancréatite dans les 6 mois suivant le dépistage. Sujets ayant déjà subi une chirurgie gastro-intestinale (sauf appendicectomie plus de trois mois avant l'étude).
• L'utilisation simultanée de tout médicament interdit tel que décrit dans le protocole d'étude.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude,
• Incapacité ou refus de se conformer au mode de vie et/ou aux restrictions alimentaires décrites dans le protocole de l'étude.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole d'étude.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) (ou anticorps anti-hépatite B positif avec anticorps de surface négatif contre l'hépatite B) ou résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 ml dans les 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).