Badanie oceniające farmakokinetykę (PK) i bezpieczeństwo GSK1265744 u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowych ochotników

Kryteria przyjęcia:

• Osoby z zaburzeniami czynności wątroby (kohorta 1 i 3)
• Między 18 a 70 rokiem życia

Osoby z częścią 1 tylko z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (kohorta 1):

• Uważa się, że osobnik ma umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (o dowolnej etiologii) i jest stabilny klinicznie przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym. Z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby z wynikiem 7-9 w skali Childa-Pugha i wcześniejszą marskością wątroby.

Osoby z częścią 2 wyłącznie z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (kohorta 3):

• Uważa się, że pacjent ma łagodne zaburzenia czynności wątroby (o dowolnej etiologii) i jest stabilny klinicznie przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym. Z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, z wynikiem 5-6 w skali Child-Pugh i wcześniejszym potwierdzeniem przewlekłej choroby wątroby.
• Dodatkowe kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: Przewlekła (>6 miesięcy), stabilna (brak ostrych epizodów choroby w ciągu poprzedniego 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym z powodu pogorszenia czynności wątroby), zaburzenia czynności wątroby o dowolnej etiologii. Badani muszą również pozostać stabilni przez cały okres badania przesiewowego. - Masa ciała >=50 kilogramów (kg) i BMI w przedziale 19 - 41 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2) (włącznie).
• Mężczyzna lub kobieta: Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody i protokole.

Kryteria włączenia dla osób zdrowych (kohorty 2 i 4):

• Zdrowi uczestnicy kontrolni zostaną dopasowani pod względem wieku +/-10 lat do pacjentów w odpowiedniej kohorcie z zaburzeniami czynności wątroby, ale muszą również pozostawać w przedziale wiekowym od 18 do 70 lat włącznie, w momencie podpisywania świadomej zgody.
• Zdrowy zgodnie z ustaleniami badacza lub wyznaczonej przez niego osoby wykwalifikowanej medycznie. Osoby zdrowe z grupy kontrolnej zostaną dopasowane pod względem BMI +/-25 procent do osób z odpowiedniej kohorty z zaburzeniami czynności wątroby, ale muszą również mieścić się w zakresie: Masa ciała >=50 kg i BMI w zakresie 19–41 kg/m^2 ( włącznie)
• Mężczyzna lub kobieta: Zdolny do wyrażenia świadomej, podpisanej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody i protokole.

Kryteria wyłączenia:

• Kryteria wykluczenia dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (kohorta 1 i 3):
• Obecność zwiększenia stopnia 3. lub 4. aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST), aminotransferazy alaninowej (ALT) lub bilirubiny; skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 milisekund (ms);
• Skurczowe BP pacjenta jest poza zakresem 90-160 milimetrów słupa rtęci (mmHg) lub rozkurczowe BP jest poza zakresem 45-95mmHg lub tętno jest poza zakresem 50-100 uderzeń na minutę (bpm) dla kobiet lub 45-100 uderzeń na minutę dla mężczyzn
• Dowody przebytego zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub jakiejkolwiek klinicznie istotnej czynnej choroby sercowo-naczyniowej, która w opinii badacza może wpływać na bezpieczeństwo pacjenta.
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości przewodzenia
• Każda istotna arytmia.
• Nieutrzymujący się lub utrzymujący się częstoskurcz komorowy.
• Dowody na niedawne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C (czas trwania > 6 miesięcy)
• Osoby z istniejącym wcześniej stanem (z wyjątkiem zaburzeń czynności wątroby) zakłócającym prawidłową anatomię lub motorykę przewodu pokarmowego, który może zakłócać wchłanianie, metabolizm i/lub wydalanie badanych leków. Pacjenci z cholecystektomią w wywiadzie i nieswoistym zapaleniem jelit powinni zostać wykluczeni.

Pacjenci z chorobą wrzodową żołądka lub zapaleniem trzustki w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy od badania przesiewowego powinni zostać wykluczeni.

• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej operację przewodu pokarmowego (z wyjątkiem wyrostka robaczkowego ponad trzy miesiące przed badaniem) powinni zostać wykluczeni.
• Pacjenci z klirensem kreatyniny (CLCR) <=60 mililitrów na minutę (ml/min) (obliczony za pomocą równania Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]).
• Pacjenci z zaawansowanym wodobrzuszem (stopień 3 lub 4).
• Pacjenci z oporną na leczenie encefalopatią w ocenie badacza lub istotną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Historia krwawienia z żylaków żołądka lub przełyku w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• Osoby z założonym przezszyjnym wewnątrzwątrobowym zastawką wrotno-systemową (TIPS);
• Obecność zespołu wątrobowo-płucnego lub wątrobowo-nerkowego;
• Obecność pierwotnie cholestatycznych chorób wątroby;
• Historia transplantacji wątroby;
• Osoby z objawami czynnej infekcji;
• Osoby z niestabilną czynnością serca lub osoby z nadciśnieniem, u których ciśnienie krwi nie jest kontrolowane;
• Pacjenci z cukrzycą, których cukrzyca nie jest kontrolowana;
• Osoby z jakimkolwiek innym schorzeniem (innym niż zaburzenia czynności wątroby), które w ocenie badacza i monitora medycznego mogłoby zagrozić integralności danych uzyskanych od tej osoby lub bezpieczeństwu osoby;
• Osoby wymagające jednoczesnego stosowania zabronionych leków wymienionych w protokole badania;
• Pacjenci otrzymujący laktulozę, którzy ze względów medycznych nie są w stanie przerwać podawania laktulozy od 8 godzin przed podaniem badanego leku do 4 godzin po podaniu badanego leku;
• Pacjenci ze zmianą schematu dawkowania medycznie wymaganego leku w ciągu 2 tygodni przed dawkowaniem;
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania;
• Niezdolność lub niechęć do przestrzegania ograniczeń stylu życia i/lub diety określonych w protokole;
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału. ;
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur określonych w protokole;
• Pozytywny test przesiewowy na obecność narkotyków/alkoholu przed badaniem;
• Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV);
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w okresie 56 dni;
• pacjentów z liczbą płytek krwi <50 000 x 10^9 na litr (/l) krwi, u których wystąpił epizod poważnego krwawienia w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• Osoby z zaburzeniami równowagi elektrolitowej;
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( cokolwiek jest dłuższe).
• Kryteria wykluczenia dla osób zdrowych (kohorty 2 i 4):
• AlAT i bilirubina >1,5x górna granica normy (GGN) (izolowana bilirubina >1,5xGGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%). Jedno powtórzenie jest dozwolone w celu określenia uprawnień;
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby;
• odstęp QTc > 450 ms;
• Kryteria wykluczenia z badań przesiewowych EKG zgodnie z protokołem badania;
• Skurczowe BP poza zakresem 90-145 mmHg lub rozkurczowe BP poza zakresem 45-95 mmHg lub tętno poza zakresem 50-100 uderzeń na minutę dla kobiet lub 45-100 uderzeń na minutę dla mężczyzn;
• Dowody na przebyty zawał mięśnia sercowego;
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości przewodzenia;
• Każda istotna arytmia.
• Nieutrwalony lub utrzymujący się częstoskurcz komorowy;
• Pacjenci z istniejącym wcześniej stanem zakłócającym prawidłową anatomię lub motorykę przewodu pokarmowego, który może zakłócać wchłanianie, metabolizm i/lub wydalanie badanych leków. Osoby z historią cholecystektomii i nieswoistego zapalenia jelit. Pacjenci z chorobą wrzodową żołądka lub zapaleniem trzustki w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego. Pacjenci po wcześniejszej operacji przewodu pokarmowego (z wyjątkiem wyrostka robaczkowego ponad trzy miesiące przed badaniem).
• Jednoczesne stosowanie wszelkich zabronionych leków zgodnie z protokołem badania.
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania,
• Niezdolność lub niechęć do przestrzegania ograniczeń dotyczących stylu życia i/lub diety określonych w protokole badania.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału.
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania procedur określonych w protokole badania.
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) (lub dodatnie przeciwciała rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B z ujemnym przeciwciałem powierzchniowym przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B) lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C.
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV.
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( cokolwiek jest dłuższe).