Um estudo para avaliar a farmacocinética (PK) e a segurança de GSK1265744 em indivíduos com insuficiência hepática e voluntários saudáveis ​​de controle

Critério de inclusão:

• Sujeitos com Insuficiência Hepática (Coorte 1 e 3)
• Entre 18 e 70 anos de idade

Indivíduos da Parte 1 apenas com Insuficiência Hepática Moderada (Coorte 1):

• Considera-se que o sujeito tem insuficiência hepática moderada (de qualquer etiologia) e tem estado clinicamente estável por pelo menos 1 mês antes da triagem. Ter insuficiência hepática moderada com escore de Child-Pugh de 7-9 e confirmação prévia de cirrose hepática.

Indivíduos da Parte 2 apenas com Insuficiência Hepática Leve (Coorte 3):

• Considera-se que o sujeito tem insuficiência hepática leve (de qualquer etiologia) e tem estado clinicamente estável por pelo menos 1 mês antes da triagem. Com insuficiência hepática leve, com escore de Child-Pugh de 5-6 e confirmação prévia de doença hepática crônica.
• Critérios suplementares de inclusão para todos os indivíduos com insuficiência hepática: insuficiência hepática crônica (>6 meses), estável (sem episódios agudos de doença no mês anterior à triagem devido à deterioração da função hepática) devido a qualquer etiologia. Os indivíduos também devem permanecer estáveis ​​durante todo o período de Triagem. - Peso corporal >=50 quilogramas (kg) e IMC dentro do intervalo 19 - 41 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Homem ou mulher: Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e no protocolo.

Critérios de inclusão para indivíduos saudáveis ​​(coortes 2 e 4):

• Indivíduos de controle saudáveis ​​serão pareados por +/- 10 anos de idade aos indivíduos na respectiva coorte de insuficiência hepática, mas também devem permanecer na faixa etária entre 18 e 70 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Saudável, conforme determinado pelo investigador ou pessoa designada com qualificação médica. Indivíduos de controle saudáveis ​​serão pareados para IMC +/-25% com indivíduos na respectiva coorte de insuficiência hepática, mas também devem permanecer na faixa de: Peso corporal >= 50 kg e IMC dentro da faixa de 19 - 41 kg/m^2 ( inclusive)
• Homem ou mulher: Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e no protocolo.

Critério de exclusão:

• Critérios de Exclusão para Indivíduos com Insuficiência Hepática (Coorte 1 e 3):
• Presença de elevações de Grau 3 ou 4 na aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina; intervalo QT corrigido (QTc) > 480 milissegundos (ms);
• A PA sistólica do indivíduo está fora do intervalo de 90-160 milímetros de mercúrio (mmHg), ou a PA diastólica está fora do intervalo de 45-95mmHg ou a frequência cardíaca está fora do intervalo de 50-100 batimentos por minuto (bpm) para indivíduos do sexo feminino ou 45-100 bpm para homens
• Evidência de infarto do miocárdio anterior nos últimos 12 meses ou qualquer doença cardiovascular ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa interferir na segurança do indivíduo.
• Qualquer anormalidade de condução clinicamente significativa
• Qualquer arritmia significativa.
• Taquicardia ventricular não sustentada ou sustentada.
• Evidência de infecção recente por Hepatite B e/ou Hepatite C nos últimos 6 meses. Indivíduos com Hepatite B ou C crônica (duração>6 meses)
• Indivíduos com uma condição pré-existente (exceto insuficiência hepática) que interfere na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal que pode interferir na absorção, metabolismo e/ou excreção dos medicamentos do estudo. Indivíduos com histórico de colecistectomia e doença inflamatória intestinal devem ser excluídos.

Indivíduos com histórico de ulceração péptica ou pancreatite nos últimos 6 meses de triagem devem ser excluídos.

• Indivíduos com cirurgia gastrointestinal (GI) anterior (exceto apendicectomia mais de três meses antes do estudo) devem ser excluídos.
• Indivíduos com depuração de creatinina (CLCR) <= 60 mililitros por minuto (mL/min) (calculado pela equação de modificação da dieta na doença renal [MDRD]).
• Indivíduos com ascite avançada (grau 3 ou 4).
• Indivíduos com encefalopatia refratária conforme julgado pelo investigador ou doença significativa do Sistema Nervoso Central (SNC).
• História de sangramento por varizes gástrica ou esofágica nos últimos 6 meses;
• Indivíduos com Shunt Portossistêmico Intra-hepático Transjugular (TIPS);
• Presença de síndrome hepatopulmonar ou hepatorrenal;
• Presença de doenças hepáticas principalmente colestáticas;
• Histórico de transplante de fígado;
• Indivíduos com sinais de infecção ativa;
• Indivíduos com função cardíaca instável ou indivíduos com hipertensão cuja pressão arterial não esteja controlada;
• Indivíduos diabéticos cuja diabetes não está controlada;
• Indivíduos com qualquer outra condição médica (que não seja insuficiência hepática) que, na opinião do investigador e do monitor médico, possa comprometer a integridade dos dados derivados desse indivíduo ou a segurança do indivíduo;
• Indivíduos que requerem qualquer medicamento concomitante proibido listado no protocolo do estudo;
• Indivíduos recebendo lactulose que são clinicamente incapazes de interromper a administração de lactulose de 8 horas antes da dosagem com a droga em estudo até 4 horas após a dosagem com a droga em estudo;
• Indivíduos com uma mudança no regime de dosagem de medicação medicamente necessária nas 2 semanas anteriores à dosagem;
• História de consumo regular de álcool dentro de 6 meses do estudo;
• Incapacidade ou falta de vontade de cumprir o estilo de vida e/ou as restrições alimentares descritas no protocolo;
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação. ;
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo;
• Uma triagem positiva para drogas/álcool pré-estudo;
• Um teste positivo para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV);
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias;
• Indivíduos com contagem de plaquetas <50.000 x 10^9 por litro (/L) de sangue que tiveram um episódio de sangramento importante nos últimos 6 meses;
• Indivíduos com desequilíbrio eletrolítico;
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Critérios de Exclusão para Indivíduos Saudáveis ​​(Coortes 2 e 4):
• ALT e bilirrubina >1,5x limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento). Uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade;
• História atual ou crônica de doença hepática;
• QTc > 450 mseg;
• Critérios de exclusão para triagem de ECG conforme protocolo do estudo;
• PA sistólica fora do intervalo de 90-145 mmHg, ou PA diastólica fora do intervalo de 45-95 mmHg ou frequência cardíaca fora do intervalo de 50-100 bpm para indivíduos do sexo feminino ou 45-100 bpm para indivíduos do sexo masculino;
• Evidência de infarto do miocárdio prévio;
• Qualquer anormalidade de condução clinicamente significativa;
• Qualquer arritmia significativa.
• Taquicardia ventricular sustentada ou não sustentada;
• Indivíduos com uma condição pré-existente que interfere na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal que pode interferir na absorção, metabolismo e/ou excreção dos medicamentos do estudo. Indivíduos com histórico de colecistectomia e doença inflamatória intestinal. Indivíduos com histórico de ulceração péptica ou pancreatite dentro de 6 meses após a triagem. Indivíduos com cirurgia GI anterior (exceto apendicectomia mais de três meses antes do estudo).
• O uso de qualquer medicamento concomitante proibido, conforme descrito no protocolo do estudo.
• História de consumo regular de álcool dentro de 6 meses do estudo,
• Incapacidade ou falta de vontade de cumprir o estilo de vida e/ou as restrições alimentares descritas no protocolo do estudo.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo do estudo.
• Presença de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) (ou anticorpo de núcleo de hepatite B positivo com anticorpo de superfície de hepatite B negativo) ou resultado de teste de anticorpo de hepatite C positivo.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).