Dosisfindende undersøgelse af Namilumab i kombination med methotrexat hos deltagere med moderat til svær reumatoid arthritis (RA) (NEXUS)

Inklusionskriterier:

1. Efter investigators mening er deltageren i stand til at forstå og overholde protokolkrav.
2. Deltageren eller, hvor det er relevant, deltagerens juridisk acceptable repræsentant underskriver og daterer en skriftlig, informeret samtykkeerklæring og enhver påkrævet privatlivsgodkendelse forud for påbegyndelsen af ​​undersøgelsesprocedurer.
3. Er mand eller kvinde og er 18 år (20 år i Japan) eller ældre (maks. 65 år i Tjekkiet) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular.
4. Skal have reumatoid arthritis (RA) med voksendebut som defineret af 2010 American College of Rheumatology (ACR)/European League against Rheumatism (EULAR) kriterierne for klassificering af RA i mindst 6 måneder før screeningbesøget.

5. Skal have aktiv sygdom defineret som:

   en. Mindst moderat aktiv sygdom defineret af Disease Activity Score 28 baseret på C-reaktivt protein [DAS28(CRP)] ≥3,2 ved screening og Disease Activity Score 28 baseret på erytrocytsedimentationsrate [DAS28(ESR)] ≥3,2 ved baseline besøg [dag 1] og hævede led (SJC) ≥4 (inden for de 28 led fra DAS28) ved både screening- og baseline-besøgene [dag 1].

6. Smerte med visuel analog skala (VAS) >40 mm målt ved hjælp af den elektroniske VAS-skala på 100 mm undersøgelsessted ved screeningbesøget og baseline [dag 1] besøg.

7. Modtager i øjeblikket behandling for reumatoid arthritis (RA) med methotrexat (MTX), og:

   • Har modtaget MTX på ugentlig basis i mindst 3 måneder forud for baseline (dag 1) besøg OG;
   • Har modtaget behandling med 15 mg/uge ≤MTX ≤25 mg/uge (6 mg/uge ≤MTX ≤16 mg/uge i Japan) i en stabil dosis via samme administrationsvej og formulering i mindst 8 uger før baseline [Dag 1] Besøg

   ELLER:

   For deltagere uden for Japan er en stabil dosis i mindst 8 uger af MTX på ≥7,5 mg/uge acceptabel, hvis MTX-dosis er reduceret på grund af dokumenteret intolerance over for MTX, f.eks. hepatisk eller hæmatologisk toksicitet dokumenteret i elektronisk case report form (eCRF) eller efter lokalt krav.

8. Villig til at fortsætte eller påbegynde behandling med oral folinsyre (mindst 5 mg/uge) eller tilsvarende og blive behandlet under hele studiet (obligatorisk samtidig medicin til MTX-behandling).
9. Skal have en posterior, anterior (PA) og lateral røntgen af ​​thorax taget inden for 3 måneder før screening eller optaget under screening.
10. En kvindelig deltager i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktiv med en ikke-steriliseret mandlig partner, indvilliger i rutinemæssigt at bruge passende prævention fra underskrivelse af det informerede samtykke under hele undersøgelsens varighed og indtil afslutningen af ​​sikkerhedsopfølgningen (18 uger efter sidste dosis).
11. En mandlig deltager, som er ikke-steriliseret og seksuelt aktiv med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, indvilliger i at bruge passende prævention fra underskrivelse af det informerede samtykke under hele undersøgelsens varighed og indtil afslutningen af ​​sikkerhedsopfølgningen (18 uger efter sidste dosis). .
12. Kan og er villig til at udfylde spørgeskemaer derhjemme ved hjælp af en elektronisk enhed på et godkendt sprog.
13. Har enten utilstrækkelig respons på methotrexat (MTX-IR) eller utilstrækkelig respons på TNF-hæmmer (TNF-IR).

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere <18 år (<20 år i Japan) eller under den lovlige voksne alder i det land, hvor undersøgelsesstedet er beliggende, alt efter hvad der er højest. Deltagere >65 år i Tjekkiet.
2. Har modtaget et forsøgsstof inden for 30 dage eller inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før screeningsbesøget, eller deltager i eller planlægger at deltage i ethvert andet klinisk studie under denne undersøgelse.
3. Har en historie med eller har i øjeblikket en anden inflammatorisk ledsygdom end RA (f.eks. gigt, reaktiv arthritis, psoriasisgigt, seronegativ spondyloarthropati eller borreliose) eller anden systemisk autoimmun lidelse (f.eks. systemisk lupus erythematosus [SLE], inflammatorisk tarmsygdom, sklerodermi, inflammatorisk myopati, blandet bindevævssygdom eller andet overlapssyndrom).
4. Har nogen større systemiske træk ved RA, f.eks. Feltys syndrom, vaskulitis eller interstitiel fibrose i lungerne.
5. Har en diagnose af primær fibromyalgi, der ville gøre det vanskeligt at vurdere RA-aktivitet på passende vis til formålet med denne undersøgelse.
6. Anamnese med juvenil idiopatisk arthritis eller arthritis debut før 16 år.
7. Er forpligtet til at tage eller har taget udelukket medicin.

Har nogen af ​​følgende laboratorieabnormiteter ved screeningbesøget (identificeret af centrallaboratoriet):

1. Hæmoglobin <8,5 g/dL;
2. Neutrofiler <1500/mm^3;
3. Blodpladeantal <75.000 celler/mm^3;
4. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) >1,5 x øvre normalgrænse (ULN);

5. Bilirubin (total) >ULN, medmindre Gilberts sygdom er blevet fastslået ved genetisk testning og er blevet dokumenteret.

   9. Har en historie med overfølsomhed eller allergi over for noget af indholdet af formuleringen.

   10. Har nogen klinisk signifikant sygdom, inklusive infektion, der kræver antibiotika, inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin, som kan påvirke resultatet af undersøgelsen.

   11. Har en underliggende tilstand, der disponerer for infektioner (f.eks. immundefekt, dårligt kontrolleret diabeteshistorie, splenektomi).

   12. Evidens for klinisk signifikant respiratorisk sygdom, på baggrund af gennemgang af data fra deltagernes respiratoriske vurderinger, herunder røntgen af ​​thorax, lungefunktionsundersøgelser (forceret eksspiratorisk volumen på et sekund [FEV1] og forceret vitalkapacitet [FVC]) af spirometri udført ved screening). Deltagerne skal have Mætning af perifer oxygen (SpO2) ≥94 %, FEV1 og FVC ≥60 % af forudsagte værdier og en Medical Research Council (MRC) Breathlessness Scale-score på mindre end 4 ved screening og ved baseline og ingen ukontrolleret lungesygdom. En deltagers behandling, som er blevet modificeret til at kontrollere lungesygdom inden for 24 uger før screening, er ekskluderende.

   13. Anamnese med klinisk signifikant interstitiel lungesygdom (ILD), f.eks. anamnese med kronisk eller tilbagevendende lungeinfektion, hvor makrofager er vigtige for eliminering af infektionen, f.eks. pneumocystis jiroveci pneumoni (PJP), tidligere kendt som pneumocystis carinii pneumoni (PCP), allergisk bronchopulmonal aspergillose (ABPA), nocardia-infektioner, Actinomyces-infektion, japanske og koreanske deltagere vil blive testet ved hjælp af Beta glucans-test, og deltagere vil blive udelukket, medmindre Beta-Glucans-testen er negativ.

   14. Tilstedeværelse eller historie af aktiv tuberkulose (TB) eller latent TB-infektion, hvor der ikke er givet anti-TB-behandling, eller hvor vellykket gennemførelse af et passende forløb med anti-TB-terapi ikke kan dokumenteres.

   15. En positiv QuantiFERON-TB Gold-test og/eller tegn på aktiv eller latent TB ved røntgen af ​​thorax, ikke ledsaget af påbegyndelse af et godkendt regime med anti-TB-terapi mindst 12 måneder før baseline-besøget.

   16. Har en kendt historie med infektion med hepatitis B-virus, hepatitis C-virus eller human immundefektvirus eller har serologiske fund ved screeningbesøget, som indikerer aktiv eller latent hepatitis B-, hepatitis C- eller human immundefektvirus (HIV)-infektion.

   (Kun Japan) Deltageren har et positivt resultat for hepatitis B virus overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B virus antistof [hepatitis B overflade antistof (HBs antistof) / hepatitis B virus kerne antistof (HBc antistof)], hepatitis C virus (HCV) antistof og humant immundefektvirus (HIV) antistof. Deltagere, der udelukkende er positive til HBs-antistof (men HBsAg- og HBc-antistof-negative), som følge af hepatitis B-virus (HBV)-vaccination, skal dog ikke udelukkes fra undersøgelsen.

   17. Har en anamnese med svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og/eller en anamnese med alvorlige KOL-eksacerbationer eller en anamnese med astma med eksacerbationer, der kræver hospitalsindlæggelse (inklusive akutte eller akutte behandlinger), inden for de sidste 12 måneder før til screeningsbesøget.

   18. Historie om MTX-associeret lungetoksicitet. 19. Har en historie eller tegn på en klinisk signifikant lidelse (herunder, men ikke begrænset til, kardiopulmonal, onkologisk, renal, metabolisk, hæmatologisk eller psykiatrisk), tilstand eller sygdom, som efter investigator og/eller Medical Monitor ville udgøre en risiko for deltagernes sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning.

   20. Enhver signifikant hjertesygdom (f.eks. koronararteriesygdom med ustabil angina, koronar hjertesvigt New York Heart Association [NYHA] klasse III og IV, familiært langt QT-syndrom).

   21. Har en historie med behandling med anti-kemoterapi (f.eks. alkylerende midler, antimetabolitter [undtagen MTX og Azathioprin] og purinanaloger) og/eller anti-cancer monoklonale antistoffer inden for de sidste 5 år med undtagelse af topisk anticancer lægemidler, der anvendes til behandling af basal- eller pladecellekarcinom i huden eller præcancerøse hudlæsioner.

   22. Har en historie med cancer inden for de sidste 10 år med undtagelse af basalcelle- eller pladecellekarcinomer i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen, der er behandlet og betragtet som helbredt.

   23. Har en historie med stofmisbrug (defineret som ethvert ulovligt stofbrug), eller en historie med alkoholmisbrug inden for 2 år før screeningsbesøget.

   24. Har en alvorlig psykiatrisk eller neurologisk lidelse. 25. Hvis hun er kvinde, er deltageren gravid eller ammer eller har til hensigt at blive gravid før, under eller inden for 18 uger efter det sidste behandlingsbesøg; eller har til hensigt at donere æg i sådanne perioder.

   26. Hvis han er mand, har deltageren til hensigt at donere sæd under eller inden for 18 uger efter det sidste behandlingsbesøg.

   27. Har planer om at donere kønsceller, organer eller knoglemarv i løbet af undersøgelsen og inden for 6 måneder efter den sidste injektion af forsøgslægemiddel (IMP).

   28. Elektiv kirurgisk procedure, inklusive knogle- eller ledkirurgi/synovektomi (inklusive ledfusion eller udskiftning) inden for 12 uger før baseline-besøget, eller hvis deltageren planlægger at have et elektivt kirurgisk indgreb under undersøgelsen, eller inden for 18 uger efter den sidste behandling besøg.

   29. Er et nært familiemedlem, en medarbejder på studiestedet eller er i et afhængigt forhold til en medarbejder på studiestedet, der er involveret i udførelsen af ​​denne undersøgelse (f.eks. ægtefælle, forælder, barn, søskende), eller kan give samtykke under tvang.

   30. Er mistænkt for at være ude af stand til eller uvillig til tilstrækkeligt at overholde studieprocedurer, f.eks. sprogproblemer.