Namilumab 联合甲氨蝶呤在中度至重度类风湿性关节炎 (RA) 参与者中的剂量探索研究 (NEXUS)

纳入标准：

1. 在研究者看来，参与者有能力理解并遵守协议要求。
2. 在开始任何研究程序之前，参与者或参与者的法律可接受的代表在书面知情同意书和任何必要的隐私授权上签名并注明日期。
3. 签署知情同意书时年龄为 18 岁（在日本为 20 岁）或以上（在捷克共和国为 65 岁以下）的男性或女性。
4. 筛选访视前至少 6 个月必须患有 2010 年美国风湿病学会 (ACR)/欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) RA 分类标准所定义的成年型类风湿性关节炎 (RA)。

5. 必须有活动性疾病定义为：

   A。 根据基于 C 反应蛋白 [DAS28(CRP)] 的疾病活动评分 28 在筛选时≥3.2 和基于红细胞沉降率 [DAS28(ESR)] 的疾病活动评分 28 在基线访视时≥3.2 定义的至少中度活动性疾病 [天1] 和肿胀关节计数 (SJC) ≥ 4（在 DAS28 的 28 个关节内）在筛选和基线 [第 1 天] 访问时。

6. 在筛选访视和基线 [第 1 天] 访视时使用 100 毫米研究地点电子 VAS 量表测量的视觉模拟量表 (VAS) 疼痛>4​​0 毫米。

7. 目前正在接受甲氨蝶呤 (MTX) 类风湿性关节炎 (RA) 治疗，并且：

   • 在基线（第 1 天）访问之前至少 3 个月每周接受 MTX 并且；
   • 在基线前至少 8 周通过相同的给药途径和配方接受稳定剂量的 15 毫克/周≤MTX ≤25 毫克/周（在日本为 6 毫克/周≤MTX ≤16 毫克/周） 【第一天】参观

   或者：

   对于日本以外的参与者，如果 MTX 剂量因记录的对 MTX 不耐受的原因而减少，则至少 8 周的稳定剂量≥7.5 mg/周是可接受的，例如 电子病例报告表 (eCRF) 或当地要求中记录的肝或血液毒性。

8. 愿意继续或开始口服叶酸（至少 5 毫克/周）或同等剂量的治疗，并在整个研究期间接受治疗（MTX 治疗的强制联合用药）。
9. 必须在筛查前 3 个月内获得后胸、前胸 (PA) 和侧胸 X 光片，或在筛查期间进行记录。
10. 与未绝育男性伴侣发生性行为的具有生育潜力的女性参与者同意在整个研究期间从签署知情同意书到安全随访结束（最后一次给药后 18 周）常规使用充分的避孕措施。
11. 未绝育且与育龄女性伴侣有性行为的男性参与者同意在整个研究期间从签署知情同意书到安全随访结束（最后一次给药后 18 周）使用充分的避孕措施.
12. 能够并愿意在家中使用电子设备以认可的语言完成问卷调查。
13. 对甲氨蝶呤 (MTX-IR) 反应不足或对 TNF 抑制剂 (TNF-IR) 反应不足。

排除标准：

1. 年龄小于 18 岁（在日本小于 20 岁）或小于研究地点所在国家/地区的法定成年年龄的参与者，以较高者为准。 捷克共和国年龄 >65 岁的参与者。
2. 在筛选访问之前的 30 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过任何研究化合物，或者正在或计划参与本研究期间的任何其他临床研究。
3. 既往或目前患有除 RA 以外的任何炎症性关节病（例如，痛风、反应性关节炎、银屑病关节炎、血清阴性脊柱关节病或莱姆病）或其他系统性自身免疫性疾病（例如，系统性红斑狼疮 [SLE]、炎症性肠病、硬皮病、炎性肌病、混合性结缔组织病或其他重叠综合征）。
4. 具有RA的任何主要全身特征，例如Felty综合征、血管炎或肺间质纤维化。
5. 具有原发性纤维肌痛的诊断，这使得难以为本研究的目的适当评估 RA 活动。
6. 16 岁之前有幼年特发性关节炎或关节炎发作史。
7. 需要服用或已经服用排除的药物。

在筛选访问时有以下任何实验室异常（由中心实验室确定）：

1. 血红蛋白 <8.5 克/分升；
2. 中性粒细胞<1500/mm^3；
3. 血小板计数<75000个细胞/mm^3；
4. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) >1.5 x 正常上限 (ULN)；

5. 胆红素（总计）>ULN，除非吉尔伯特病已通过基因检测确定并已记录在案。

   9. 对配方中的任何内容物有超敏或过敏史。

   10. 在首次服用研究药物之前的 4 周内患有任何具有临床意义的疾病，包括需要抗生素的感染，这可能会影响研究的结果。

   11. 具有易感染的潜在病症（例如，免疫缺陷、控制不佳的糖尿病病史、脾切除术）。

   12.临床显着呼吸系统疾病的证据，基于审查参与者呼吸评估的数据，包括胸部 X 光、肺功能测试（一秒钟用力呼气量 [FEV1] 和用力肺活量 [FVC]）筛选时进行的肺活量测定）。 参与者的外周血氧饱和度 (SpO2) ≥ 94%，FEV1 和 FVC ≥ 预测值的 60%，并且在筛选和基线时医学研究委员会 (MRC) 呼吸困难量表评分必须低于 4，并且没有不受控制的肺部疾病。 参与者在筛选前 24 周内经过修改以控制肺部疾病的治疗被排除在外。

   13. 有临床意义的间质性肺病 (ILD) 病史，例如慢性或复发性肺部感染病史，其中巨噬细胞对清除感染很重要，例如卡氏肺孢子虫肺炎 (PJP)，以前称为卡氏肺孢子虫肺炎 (PCP)，过敏支气管肺曲霉菌病 (ABPA)、诺卡氏菌感染、放线菌感染、日本和韩国参与者将使用 β-葡聚糖测试进行检测，除非 β-葡聚糖测试呈阴性，否则参与者将被排除在外。

   14. 活动性结核病 (TB) 或潜伏性结核病感染的存在或病史，其中未给予抗结核治疗或无法记录成功完成适当的抗结核治疗疗程。

   15. 阳性 QuantiFERON-TB Gold 测试和/或通过胸部 X 光检查发现活动性或潜伏性结核病的证据，但在基线访视前至少 12 个月未伴随开始批准的抗结核病治疗方案。

   16. 已知有乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染史，或筛查访视时有血清学发现表明活动性或潜伏性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

   （仅限日本）参与者的乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎病毒抗体 [乙型肝炎表面抗体 (HBs 抗体) / 乙型肝炎病毒核心抗体 (HBc 抗体)]、丙型肝炎病毒 (HCV) 呈阳性结果抗体和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体。 然而，乙型肝炎病毒 (HBV) 疫苗接种导致 HBs 抗体完全阳性（但 HBsAg 和 HBc 抗体阴性）的参与者不会被排除在研究之外。

   17. 在过去 12 个月内有严重慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 病史和/或严重 COPD 恶化史，或哮喘恶化史需要住院治疗（包括急诊或急性护理治疗）到放映访问。

   18. MTX 相关肺毒性病史。 19. 有临床显着疾病（包括但不限于心肺、肿瘤、肾脏、代谢、血液或精神病）、病症或疾病的病史或证据，研究者和/或医疗监督员认为这些疾病会对参与者安全或干扰研究评估、程序或完成。

   20. 任何重大心脏病（例如，冠状动脉疾病伴不稳定型心绞痛、冠心病纽约心脏协会 [NYHA] III 级和 IV 级、家族性长 QT 综合征）。

   21. 在过去 5 年内有抗化疗（例如烷化剂、抗代谢物 [MTX 和硫唑嘌呤除外] 和嘌呤类似物）和/或抗癌单克隆抗体治疗史，局部抗癌除外用于治疗皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或癌前病变的药物。

   22. 在过去 10 年内有癌症病史，但皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌治疗并认为已治愈。

   23. 在筛选访问前 2 年内有药物滥用史（定义为任何非法药物使用）或酒精滥用史。

   24. 有严重的精神或神经障碍。 25. 如果是女性，参与者在最后一次治疗访问之前、期间或之后的 18 周内怀孕或正在哺乳期或打算怀孕；或打算在这些时间段内捐赠卵子。

   26. 如果是男性，参与者打算在最后一次治疗访问期间或之后的 18 周内捐献精子。

   27. 计划在研究过程中和最后一次注射研究药物 (IMP) 后 6 个月内捐献生殖细胞、器官或骨髓。

   28.择期外科手术，包括基线访视前 12 周内的骨或关节手术/滑膜切除术（包括关节融合或置换），或者如果参与者计划在研究期间或最后一次治疗后 18 周内进行择期外科手术访问。

   29. 是直系亲属、研究中心员工，或与参与本研究开展的研究中心员工（例如，配偶、父母、子女、兄弟姐妹）有依赖关系，或可能在胁迫下同意。

   30. 被怀疑不能或不愿充分遵守学习程序，例如，语言问题。