Estudio de búsqueda de dosis de namilumab en combinación con metotrexato en participantes con artritis reumatoide (AR) de moderada a grave (NEXUS)

Criterios de inclusión:

1. En opinión del investigador, el participante es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
2. El participante o, cuando corresponda, el representante legalmente aceptable del participante firma y fecha un formulario de consentimiento informado por escrito y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
3. Es hombre o mujer y tiene 18 años (20 años en Japón) o más (65 años como máximo en la República Checa) al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
4. Debe tener artritis reumatoide (AR) de inicio en la edad adulta según la definición de los criterios del American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) de 2010 para la clasificación de la AR durante al menos 6 meses antes de la visita de selección.

5. Debe tener enfermedad activa definida como:

   a. Enfermedad al menos moderadamente activa definida por Disease Activity Score 28 basado en proteína C reactiva [DAS28(CRP)] ≥3.2 en la selección y Disease Activity Score 28 basado en Erythrocyte Sedimentation Rate [DAS28(ESR)] ≥3.2 en la visita inicial [Día 1].

6. Dolor de escala visual analógica (VAS) >40 mm medido con la escala VAS electrónica de 100 mm en el sitio de estudio en la visita de selección y en las visitas iniciales [Día 1].

7. Actualmente recibiendo tratamiento para Artritis Reumatoide (AR) con metotrexato (MTX), y:

   • Ha recibido MTX semanalmente durante al menos 3 meses antes de la visita inicial (día 1) Y;
   • Ha recibido tratamiento con 15 mg/semana ≤MTX ≤25 mg/semana (6 mg/semana ≤MTX ≤16 mg/semana en Japón) a una dosis estable a través de la misma vía de administración y formulación durante al menos 8 semanas antes del inicio [Día 1] Visita

   O:

   Para los participantes fuera de Japón, es aceptable una dosis estable durante al menos 8 semanas de MTX de ≥7,5 mg/semana, si la dosis de MTX se ha reducido por motivos de intolerancia documentada al MTX, p. toxicidad hepática o hematológica documentada en el Formulario electrónico de informe de casos (eCRF) o según los requisitos locales.

8. Disposición a continuar o iniciar tratamiento con ácido fólico oral (al menos 5 mg/semana) o equivalente y ser tratado durante todo el estudio (co-medicación obligatoria para tratamiento con MTX).
9. Debe tener una radiografía de tórax posterior, anterior (PA) y lateral obtenida dentro de los 3 meses anteriores a la selección, o registrada durante la selección.
10. Una participante femenina en edad fértil que es sexualmente activa con una pareja masculina no esterilizada acepta usar métodos anticonceptivos adecuados de forma rutinaria desde la firma del consentimiento informado durante la duración del estudio hasta el final del seguimiento de seguridad (18 semanas después de la última dosis).
11. Un participante masculino que no esté esterilizado y sea sexualmente activo con una pareja femenina en edad fértil acepta usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del consentimiento informado durante la duración del estudio hasta el final del seguimiento de seguridad (18 semanas después de la última dosis) .
12. Puede y está dispuesto a completar cuestionarios en casa utilizando un dispositivo electrónico en un idioma aprobado.
13. Tiene una respuesta inadecuada al metotrexato (MTX-IR) o una respuesta inadecuada al inhibidor del TNF (TNF-IR).

Criterio de exclusión:

1. Participantes <18 años de edad (<20 años en Japón) o menos de la edad adulta legal en el país del sitio de estudio, lo que sea mayor. Participantes mayores de 65 años en la República Checa.
2. Ha recibido cualquier compuesto en investigación dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la visita de selección, o está participando o planea participar en cualquier otro estudio clínico durante este estudio.
3. Tiene antecedentes o tiene actualmente alguna enfermedad inflamatoria de las articulaciones distinta de la AR (p. ej., gota, artritis reactiva, artritis psoriásica, espondiloartropatía seronegativa o enfermedad de Lyme) u otro trastorno autoinmunitario sistémico (p. ej., lupus eritematoso sistémico [LES], enfermedad inflamatoria intestinal, esclerodermia, miopatía inflamatoria, enfermedad mixta del tejido conectivo u otro síndrome de superposición).
4. Tiene alguna de las principales características sistémicas de la AR, por ejemplo, síndrome de Felty, vasculitis o fibrosis intersticial de los pulmones.
5. Tiene un diagnóstico de fibromialgia primaria que dificultaría la evaluación adecuada de la actividad de la AR para los fines de este estudio.
6. Antecedentes de artritis idiopática juvenil o inicio de artritis antes de los 16 años.
7. Está obligado a tomar o ha tomado medicamentos excluidos.

Tiene alguna de las siguientes anomalías de laboratorio en la visita de selección (identificada por el laboratorio central):

1. Hemoglobina <8,5 g/dL;
2. Neutrófilos <1500/mm^3;
3. Recuento de plaquetas <75000 células/mm^3;
4. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >1,5 veces el límite superior normal (ULN);

5. Bilirrubina (total) > LSN, a menos que se haya determinado la enfermedad de Gilbert mediante pruebas genéticas y se haya documentado.

   9. Tiene antecedentes de hipersensibilidad o alergias a cualquiera de los contenidos de la formulación.

   10. Tiene alguna enfermedad clínicamente significativa, incluida una infección que requiera antibióticos, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, que puede influir en el resultado del estudio.

   11. Tiene una afección subyacente que predispone a infecciones (p. ej., inmunodeficiencia, antecedentes de diabetes mal controlada, esplenectomía).

   12. Evidencia de enfermedad respiratoria clínicamente significativa, sobre la base de la revisión de los datos de las evaluaciones respiratorias de los participantes, incluida la radiografía de tórax, las pruebas de función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo [FEV1] y capacidad vital forzada [FVC]) por espirometría realizada en la selección). Los participantes deben tener una saturación de oxígeno periférico (SpO2) ≥94 %, FEV1 y FVC ≥60 % de los valores predichos y una puntuación en la Escala de disnea del Consejo de Investigación Médica (MRC) de menos de 4 en la selección y al inicio y no tener enfermedad pulmonar no controlada. El tratamiento de un participante que se ha modificado para controlar la enfermedad pulmonar dentro de las 24 semanas anteriores a la selección es excluyente.

   13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) clínicamente significativa, por ejemplo, antecedentes de infección pulmonar crónica o recurrente en la que los macrófagos son importantes para eliminar la infección, por ejemplo, neumonía por Pneumocystis jiroveci (PJP), anteriormente conocida como neumonía por Pneumocystis carinii (PCP), alérgica aspergilosis broncopulmonar (ABPA), infecciones por nocardia, infección por Actinomyces, los participantes japoneses y coreanos se evaluarán mediante la prueba de betaglucanos y los participantes serán excluidos a menos que la prueba de betaglucanos sea negativa.

   14. Presencia o antecedentes de tuberculosis (TB) activa o infección de TB latente, cuando no se haya administrado un tratamiento antituberculoso o cuando no se pueda documentar la finalización exitosa de un curso apropiado de terapia antituberculosa.

   15. Una prueba QuantiFERON-TB Gold positiva y/o evidencia de TB activa o latente por radiografía de tórax, no acompañada por el inicio de un régimen aprobado de terapia anti-TB al menos 12 meses antes de la visita inicial.

   16. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana, o tiene resultados serológicos en la visita de selección que indican infección activa o latente por el virus de la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

   (Solo en Japón) El participante tiene un resultado positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo del virus de la hepatitis B [anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anticuerpo HBs) / anticuerpo central del virus de la hepatitis B (anticuerpo HBc)], virus de la hepatitis C (VHC) anticuerpos y anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, los participantes que son únicamente positivos para anticuerpos HBs (pero negativos para anticuerpos HBsAg y HBc), como resultado de la vacunación contra el virus de la hepatitis B (VHB), no deben ser excluidos del estudio.

   17. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave y/o antecedentes de exacerbaciones graves de la EPOC, o antecedentes de asma con exacerbaciones que requieren hospitalización (incluidos tratamientos de emergencia o cuidados intensivos), en los últimos 12 meses anteriores a la visita de Selección.

   18. Historia de toxicidad pulmonar asociada a MTX. 19 Tiene antecedentes o evidencia de un trastorno clínicamente significativo (incluidos, entre otros, cardiopulmonares, oncológicos, renales, metabólicos, hematológicos o psiquiátricos), afección o enfermedad que, en opinión del investigador y/o del monitor médico, representaría un riesgo para seguridad del participante o interferir con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

   20 Cualquier enfermedad cardíaca importante (p. ej., enfermedad de las arterias coronarias con angina inestable, insuficiencia cardíaca coronaria de clase III y IV de la New York Heart Association [NYHA], síndrome de QT largo familiar).

   21. Tiene antecedentes de tratamiento con antiquimioterapia (p. ej., agentes alquilantes, antimetabolitos [excepto MTX y azatioprina] y análogos de purina) y/o anticuerpos monoclonales anticancerosos en los últimos 5 años con la excepción de anticancerígenos tópicos fármacos utilizados en el tratamiento del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o lesiones cutáneas precancerosas.

   22. Tiene antecedentes de cáncer en los últimos 10 años, excepto carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratados y considerados curados.

   23. Tiene antecedentes de abuso de drogas (definido como cualquier uso de drogas ilícitas) o antecedentes de abuso de alcohol en los 2 años anteriores a la visita de selección.

   24. Tiene un trastorno psiquiátrico o neurológico severo. 25 Si es mujer, la participante está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada antes, durante o dentro de las 18 semanas posteriores a la última visita de tratamiento; o tiene la intención de donar óvulos durante dichos períodos de tiempo.

   26 Si es hombre, el participante tiene la intención de donar esperma durante o dentro de las 18 semanas posteriores a la última visita de tratamiento.

   27. Tiene planes de donar células germinales, órganos o médula ósea durante el curso del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la última inyección del medicamento en investigación (IMP).

   28. Procedimiento quirúrgico electivo, incluida la cirugía ósea o articular/ sinovectomía (incluida la fusión o el reemplazo articular) dentro de las 12 semanas anteriores a la visita inicial, o si el participante planea someterse a un procedimiento quirúrgico electivo durante el estudio, o dentro de las 18 semanas posteriores al último tratamiento visita.

   29 Es un miembro de la familia inmediata, un empleado del sitio de estudio o tiene una relación dependiente con un empleado del sitio de estudio involucrado en la realización de este estudio (p. ej., cónyuge, padre, hijo, hermano), o puede dar su consentimiento bajo coacción.

   30 Se sospecha que no puede o no quiere cumplir adecuadamente con los procedimientos del estudio, por ejemplo, problemas de lenguaje.