Dosisfindungsstudie von Namilumab in Kombination mit Methotrexat bei Teilnehmern mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) (NEXUS)

Einschlusskriterien:

1. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Teilnehmer in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
2. Der Teilnehmer oder gegebenenfalls sein rechtlich zulässiger Vertreter unterschreibt und datiert eine schriftliche Einverständniserklärung und alle erforderlichen Datenschutzgenehmigungen vor Beginn eines Studienverfahrens.
3. Ist männlich oder weiblich und zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt (20 Jahre in Japan) oder älter (höchstens 65 Jahre in der Tschechischen Republik).
4. Muss mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch an rheumatoider Arthritis (RA) im Erwachsenenalter gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR)/European League against Rheumatism (EULAR) von 2010 für die Klassifizierung von RA leiden.

5. Es muss eine aktive Krankheit vorliegen, definiert als:

   A. Zumindest mäßig aktive Krankheit, definiert durch den Disease Activity Score 28 basierend auf dem C-reaktiven Protein [DAS28(CRP)] ≥3,2 beim Screening und den Disease Activity Score 28 basierend auf der Erythrozytensedimentationsrate [DAS28(ESR)] ≥3,2 beim Basisbesuch [Tag 1] und eine Anzahl geschwollener Gelenke (SJC) ≥4 (innerhalb der 28 Gelenke aus DAS28) sowohl beim Screening als auch bei den Basisbesuchen [Tag 1].

6. Schmerzen auf der visuellen Analogskala (VAS) > 40 mm, gemessen mit der elektronischen VAS-Skala von 100 mm am Studienort beim Screening-Besuch und bei den Basisbesuchen [Tag 1].

7. Wird derzeit wegen rheumatoider Arthritis (RA) mit Methotrexat (MTX) behandelt und:

   • Hat MTX mindestens 3 Monate lang wöchentlich vor dem Basisbesuch (Tag 1) erhalten UND;
   • Hat eine Behandlung mit 15 mg/Woche ≤ MTX ≤ 25 mg/Woche (6 mg/Woche ≤ MTX ≤ 16 mg/Woche in Japan) in einer stabilen Dosis über den gleichen Verabreichungsweg und die gleiche Formulierung für mindestens 8 Wochen vor dem Ausgangswert erhalten [Tag 1] Besuch

   ODER:

   Für Teilnehmer außerhalb Japans ist eine stabile MTX-Dosis von ≥ 7,5 mg/Woche für mindestens 8 Wochen akzeptabel, wenn die MTX-Dosis aus Gründen einer dokumentierten MTX-Unverträglichkeit reduziert wurde, z. B. Leber- oder hämatologische Toxizität, dokumentiert im elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) oder gemäß den örtlichen Anforderungen.

8. Bereit, die Behandlung mit oraler Folsäure (mindestens 5 mg/Woche) oder einem Äquivalent fortzusetzen oder zu beginnen und während der gesamten Studie behandelt zu werden (obligatorische Begleitmedikation bei MTX-Behandlung).
9. Innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening muss ein hinteres, vorderes (PA) und seitliches Röntgenbild des Brustkorbs angefertigt oder während des Screenings aufgezeichnet werden.
10. Eine weibliche Teilnehmerin im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv ist, erklärt sich damit einverstanden, ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung während der gesamten Dauer der Studie bis zum Ende der Sicherheitsnachuntersuchung (18 Wochen nach der letzten Dosis) routinemäßig eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
11. Ein männlicher Teilnehmer, der nicht sterilisiert und sexuell aktiv mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter ist, verpflichtet sich, ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung während der gesamten Dauer der Studie bis zum Ende der Sicherheitsnachuntersuchung (18 Wochen nach der letzten Dosis) eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. .
12. Ist in der Lage und bereit, Fragebögen zu Hause mit einem elektronischen Gerät in einer anerkannten Sprache auszufüllen.
13. Hat entweder eine unzureichende Reaktion auf Methotrexat (MTX-IR) oder eine unzureichende Reaktion auf den TNF-Inhibitor (TNF-IR).

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer unter 18 Jahren (<20 Jahre in Japan) oder unter dem gesetzlichen Erwachsenenalter im Land des Studienorts, je nachdem, welcher Wert höher ist. Teilnehmer >65 Jahre in der Tschechischen Republik.
2. Hat innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening-Besuch ein Prüfpräparat erhalten oder nimmt an einer anderen klinischen Studie während dieser Studie teil oder plant die Teilnahme daran.
3. Hat in der Vergangenheit eine andere entzündliche Gelenkerkrankung als RA (z. B. Gicht, reaktive Arthritis, Psoriasis-Arthritis, seronegative Spondylarthropathie oder Lyme-Borreliose) oder eine andere systemische Autoimmunerkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes [SLE], entzündliche Darmerkrankung, Sklerodermie, entzündliche Myopathie, gemischte Bindegewebserkrankung oder ein anderes Überlappungssyndrom).
4. Weist wesentliche systemische Merkmale der RA auf, z. B. Felty-Syndrom, Vaskulitis oder interstitielle Fibrose der Lunge.
5. Hat eine Diagnose einer primären Fibromyalgie, die es schwierig machen würde, die RA-Aktivität für die Zwecke dieser Studie angemessen zu beurteilen.
6. Vorgeschichte juveniler idiopathischer Arthritis oder Arthritisbeginn vor dem 16. Lebensjahr.
7. Ist zur Einnahme ausgeschlossener Medikamente verpflichtet oder hat diese eingenommen.

Hat beim Screening-Besuch eine der folgenden Laboranomalien (vom Zentrallabor festgestellt):

1. Hämoglobin <8,5 g/dl;
2. Neutrophile <1500/mm^3;
3. Thrombozytenzahl <75.000 Zellen/mm^3;
4. Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);

5. Bilirubin (gesamt) > ULN, es sei denn, die Gilbert-Krankheit wurde durch Gentests festgestellt und dokumentiert.

   9. Hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergien gegen einen der Inhaltsstoffe der Formulierung.

   10. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine klinisch bedeutsame Krankheit, einschließlich einer Infektion, die Antibiotika erfordert, was das Ergebnis der Studie beeinflussen kann.

   11. Hat eine Grunderkrankung, die zu Infektionen prädisponiert (z. B. Immunschwäche, schlecht kontrollierte Diabetes-Anamnese, Splenektomie).

   12. Hinweise auf eine klinisch signifikante Atemwegserkrankung, basierend auf der Überprüfung der Daten aus den Atemwegsbeurteilungen der Teilnehmer, einschließlich Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, Lungenfunktionstests (forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde [FEV1] und forcierte Vitalkapazität [FVC]) durch Spirometrie beim Screening durchgeführt). Die Teilnehmer müssen eine Sättigung des peripheren Sauerstoffs (SpO2) von ≥ 94 %, FEV1 und FVC ≥ 60 % der vorhergesagten Werte und einen Wert auf der Atemnotskala des Medical Research Council (MRC) von weniger als 4 beim Screening und zu Studienbeginn haben und dürfen keine unkontrollierte Lungenerkrankung haben. Die Behandlung eines Teilnehmers, die innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening zur Kontrolle einer Lungenerkrankung geändert wurde, ist ausgeschlossen.

   13. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), z. B. Vorgeschichte einer chronischen oder wiederkehrenden Lungeninfektion, bei der Makrophagen für die Beseitigung der Infektion wichtig sind, z. B. Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP), früher bekannt als Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP), allergisch bronchopulmonale Aspergillose (ABPA), Nocardia-Infektionen, Actinomyces-Infektion, japanische und koreanische Teilnehmer werden mit Beta-Glucan-Test getestet und Teilnehmer werden ausgeschlossen, es sei denn, der Beta-Glucan-Test ist negativ.

   14. Vorliegen oder Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (TB) oder einer latenten Tuberkulose-Infektion, wenn keine Anti-TB-Behandlung durchgeführt wurde oder der erfolgreiche Abschluss einer geeigneten Anti-TB-Therapie nicht dokumentiert werden kann.

   15. Ein positiver QuantiFERON-TB Gold-Test und/oder ein Nachweis einer aktiven oder latenten Tuberkulose durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs, nicht begleitet von der Einleitung einer zugelassenen Anti-TB-Therapie mindestens 12 Monate vor dem Basisbesuch.

   16. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus, dem Hepatitis-C-Virus oder dem humanen Immundefizienzvirus oder weist beim Screening-Besuch serologische Befunde auf, die auf eine aktive oder latente Hepatitis B, Hepatitis C oder eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) hinweisen.

   (Nur Japan) Der Teilnehmer hat ein positives Ergebnis für Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Virus-Antikörper [Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBs-Antikörper) / Hepatitis-B-Virus-Kernantikörper (HBc-Antikörper)] und Hepatitis-C-Virus (HCV). Antikörper und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV). Allerdings dürfen Teilnehmer, die aufgrund einer Impfung gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) ausschließlich HBs-Antikörper-positiv (aber HBsAg- und HBc-Antikörper-negativ) sind, nicht von der Studie ausgeschlossen werden.

   17. Hat eine Vorgeschichte einer schweren chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und/oder eine Vorgeschichte schwerer COPD-Exazerbationen oder eine Vorgeschichte von Asthma mit Exazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern (einschließlich Notfall- oder Akutbehandlungen), innerhalb der letzten 12 Monate zuvor zum Screening-Besuch.

   18. Vorgeschichte einer MTX-assoziierten Lungentoxizität. 19. Hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine klinisch bedeutsame Störung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf kardiopulmonale, onkologische, renale, metabolische, hämatologische oder psychiatrische Störungen), einen Zustand oder eine Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des medizinischen Monitors ein Risiko darstellen würde die Sicherheit der Teilnehmer gefährden oder die Auswertung, den Ablauf oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen.

   20. Jede schwere Herzerkrankung (z. B. koronare Herzkrankheit mit instabiler Angina pectoris, koronare Herzinsuffizienz New York Heart Association [NYHA] Klasse III und IV, familiäres Long-QT-Syndrom).

   21. Hat in den letzten 5 Jahren eine Behandlung mit Anti-Chemotherapie (z. B. Alkylierungsmittel, Antimetaboliten [außer MTX und Azathioprin] und Purinanaloga) und/oder monoklonalen Anti-Krebs-Antikörpern mit Ausnahme von topischen Antikrebsmitteln Arzneimittel zur Behandlung von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder präkanzerösen Hautläsionen.

   22. Hat in den letzten 10 Jahren eine Krebserkrankung mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses, die behandelt und als geheilt gelten.

   23. Hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (definiert als jeglicher illegaler Drogenkonsum) oder eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening-Besuch.

   24. Hat eine schwere psychiatrische oder neurologische Störung. 25. Wenn die Teilnehmerin weiblich ist, ist sie schwanger oder stillt oder beabsichtigt, vor, während oder innerhalb von 18 Wochen nach dem letzten Behandlungsbesuch schwanger zu werden; oder beabsichtigt, während dieser Zeiträume Eizellen zu spenden.

   26. Wenn der Teilnehmer männlich ist, beabsichtigt er, während oder innerhalb von 18 Wochen nach dem letzten Behandlungsbesuch Sperma zu spenden.

   27. plant, im Verlauf der Studie und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Injektion des Prüfpräparats (IMP) Keimzellen, Organe oder Knochenmark zu spenden.

   28.Elektiver chirurgischer Eingriff, einschließlich Knochen- oder Gelenkchirurgie/Synovektomie (einschließlich Gelenkfusion oder -ersatz) innerhalb von 12 Wochen vor dem Basisbesuch oder wenn der Teilnehmer während der Studie einen elektiven chirurgischen Eingriff plant, oder innerhalb von 18 Wochen nach der letzten Behandlung besuchen.

   29. Ist ein unmittelbares Familienmitglied, ein Mitarbeiter des Studienzentrums oder steht in einer abhängigen Beziehung zu einem Mitarbeiter des Studienzentrums, der an der Durchführung dieser Studie beteiligt ist (z. B. Ehepartner, Elternteil, Kind, Geschwister), oder kann unter Zwang zustimmen.

   30. Es wird vermutet, dass er nicht in der Lage oder nicht willens ist, die Studienabläufe angemessen einzuhalten, z. B. Sprachprobleme.