Fesoterodin om uopsættelige episoder i Parkinsons sygdomspopulation

Studiets formål og begrundelse:

Patienter med Parkinsons sygdom (PD) udvikler almindeligvis symptomer i de nedre urinveje, efterhånden som deres sygdoms sværhedsgrad skrider frem. De hyppigste symptomer er nocturi (hyppighed af vandladning om natten), hyppighed af vandladning og uopsættelighed. (1) Virkningerne på tømningsfunktionen af ​​levodopa og dopaminagonister til behandling af motoriske symptomer hos patienter med PD er ikke klart forstået, fordi undersøgelser konkluderer modstridende resultater. (2) Deres symptomer på overaktiv blære (OAB) behandles primært med antimuskarinika med varierende effekt, og der er bekymring for mulige øgede centrale bivirkninger såsom kognitiv eller motorisk forringelse i denne patientpopulation. (3, 4) Den nuværende standard for behandling af PD-patienter med symptomer i de nedre urinveje kræver en fuldstændig evaluering med historie og fysisk undersøgelse. Dette efterfølges af en mikroskopisk urinanalyse, en 3-dages blæredagbog sammen med flere spørgeskemaer. Afhængigt af deres symptomer kan nogle patienter kræve en ikke-invasiv uroflowmetri og vurdering af post void-rester, mens andre vil gennemgå en fuldstændig urodynamisk undersøgelse. Håndtering af deres tømningssymptomer vil kræve indledende konservative foranstaltninger og adfærdsændringer (reduktion af koffeinholdige drikkevarer og rygestop, optimering af væskeindtagelse, vægttab) og blæretræning. Hvis dette ikke forbedrer deres symptomer, vil oral farmakoterapi blive tilbudt med antimuskarinika eller beta-3-agonister.

Formålet med denne protokol er at sammenligne virkningen af ​​fesoterodin med placebo på urintrang og natlige søvnproblemer i en heterogen population af PD-patienter på en cross-over måde. Selvom OAB kan behandles effektivt, er der overbevisende og videnskabeligt velfunderede metodiske grunde til dets brug, da deltagere i undersøgelsen ikke vil stå over for yderligere risici for alvorlig eller irreversibel skade fra eksponering for placebo. Placebokontrollerede forsøg er den mest strenge test af behandlingseffektivitet til evaluering af en medicinsk terapi og vil kræve færre forsøgspersoner end aktive kontrolforsøg. Endelig har antikolinerge undersøgelser vist at have en meget stor placeboeffekt og kun delvist effektive til behandling af tømningssymptomer, hvilket retfærdiggør brugen af ​​en placeboarm.

Prøvestørrelse:

Dette er et indledende pilotstudie for at identificere effektstørrelsen af ​​fesoterodinbehandling på akutte episoder hos patienter med PD.

Forsøgspersoner vil blive randomiseret i begge grupper ved at stratificere dem efter deres aldersgruppe (yngre eller ældre end 75 år) og køn.

Effektanalyse og prøvestørrelsesberegning er ikke relevante i denne undersøgelse på grund af dens eksplorative karakter. Efterforskerne forventer at rekruttere i alt 60 patienter til at gennemføre cross-over-undersøgelsen til analyseformål. Dette tal er baseret på lignende designundersøgelser, især et af Wagg et al. ser på virkningerne af solifenacin og oxybutynin hos ældre voksne med mild kognitiv svækkelse (6). Mange andre lignende undersøgelser med grupper af forsøgspersoner, der varierer mellem 40 og 77, har vist effektforskelle af antikolinergika på en cross-over-måde (7-9).

Design og beskrivelse af metode:

Denne randomiserede, dobbeltblindede, placebo-kontrollerede, crossover, parallel-gruppe undersøgelse vil blive udført i et ambulatorium. Forsøgspersoner vurderes og inkluderes i undersøgelsen, hvis de er villige til at deltage og passer til kriterierne ved besøg 0. De randomiseres derefter til gruppe A eller B og gennemgår en baseline-evaluering. Begge grupper gennemgår en to-ugers udvaskningsperiode, hvor de får placebo.

Gruppe A forsøgspersoner vil blive startet på fesoterodin 4 mg én gang dagligt om morgenen efter den to-ugers udvaskningsperiode. De vil have mulighed for at eskalere til 8 mg (2 tabletter á 4 mg hver) efter 4 uger på fesoterodin. Patienter vil have mulighed for at gå tilbage til én tablet (dvs. 4 mg) til enhver tid i undersøgelsen. Efter 10 uger (2 ugers udvaskning og 8 ugers undersøgelsestabletter) vurderes forsøgspersoner i klinikken (besøg 1).

Gruppe B forsøgspersoner vil blive startet på placebotabletter, svarende til fesoterodin 4 mg, og vil også have mulighed for at eskalere.

Alle forsøgspersoner har derefter en 2-ugers udvaskningsperiode. Efter udvaskningsperioden vil forsøgspersoner blive krydset over til den modsatte arm, hvor de samme mønstre for resultatvurdering og dosistitrering blev opretholdt. Undersøgelsen afsluttes efter 20 uger. Efter 20 uger (besøg 2) vil efterforskernes forsøgspersoner blive interviewet om eventuelle bivirkninger, vitale tegn vil blive undersøgt, bivirkninger eller hændelser overvåget, og resultatmål vil blive dokumenteret. Under hele undersøgelsen vil forsøgspersonerne til enhver tid kunne droppe ud med instruktioner om at informere os om deres beslutning og om eventuelle bivirkninger. Samlet set vil hver forsøgsperson have 3 kliniske besøg efter tilmelding til undersøgelsen.

Dataanalyseplan:

Sammenligningen mellem de 2 arme af undersøgelsen, gruppen, der oprindeligt fik fesoterodin med den, der fik placebo, vil blive udført ved hjælp af chi-kvadratanalyse. En t-test med 2 prøver vil blive brugt til at sammenligne baseline-score mellem de 2 grupper. Wilcoxon rank-sum test vil blive brugt til at beregne, om den gennemsnitlige forskel af alle udfaldsmålene mellem behandling og placeboperioder er signifikant.

Forskelle mellem placebo og behandlinger vil blive justeret ved basislinjemålinger (hvor de er tilgængelige, og en 1-prøve tegnrangering testet, at den gennemsnitlige forskel svarede til 0). Enhver forskel vil blive analyseret som en ændring fra basislinjen.

Det primære resultatmål vil være antallet af akutte episoder med en P-værdi mindre end 0,05 betragtes som statistisk signifikant. Den foreliggende statistiske analyse af sekundære mål omfatter en række formelle sammenligninger, og der kan således opstå en gruppevis type I fejl.

Ansættelsesprocedurer:

Undersøgelsesforskere vil sende et brev til kolleger, hvor de beder om henvisninger fra kvalificerede patienter, der er interesserede i undersøgelsen. Undersøgelsesforskerne kan give de henvisende læger et informationsark om undersøgelsen, som de kan give til patienterne. Ved interesse vil patienten kontakte efterforskeren. Eller, med dokumenteret tilladelse fra patienten (f.eks. angiver notat i journalen, at den primære udbyder har talt med patienten, der har accepteret at blive kontaktet), kan investigator få lov til at kontakte patienter om tilmelding.

Klinikker opretholder en separat CHR-godkendt rekrutteringsprotokol, der spørger patienterne, om de vil aftale på forhånd at blive kontaktet til forskning. Efterforskere kontakter patienter om undersøgelsen i overensstemmelse med deres underskrevne samtykke. Efterforskerne vil overveje rekruttering, når patienter med PD møder op til deres klinik med vandladningssymptomer. De vil blive præsenteret for muligheden, og hvis de er enige, vil de derefter blive vurderet til inklusion. Efterforskerne vil blive blindet over for behandlingsgruppen.

Detaljer om fortrolighed:

Alle data forbliver fortrolige og vil kun være tilgængelige for efterforskerne. Alle poster vil blive identificeret med en unik identifikator, der svarer til emnerne, for at bevare fortroligheden. Optegnelser vil blive opbevaret på ét sikkert og aflåst sted, og elektroniske optegnelser vil være beskyttet med adgangskode. Studieoplysningerne opbevares i 25 år.

Da dette er et undersøgelsesinitieret forsøg, er Pfizer Canadas rolle begrænset til at levere medicin og placebo samt det nødvendige budget for at udføre undersøgelsen. De har godkendt den nuværende protokol og vil ikke være involveret i yderligere beslutningstagning eller dataanalyse. Der er ingen andre potentielle interessekonflikter.

Udtalelse om etiske overvejelser:

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med etiske principper angivet i Helsinki-erklæringen (2013), etisk godkendelse vil blive opnået, før undersøgelsesrelaterede procedurer påbegyndes, samtykkeerklæringer vil tage hensyn til deltagernes velbefindende, frie vilje og respekt. , herunder respekt for privatlivets fred.