Fesoterodine over urgentie-afleveringen bij de populatie van de ziekte van Parkinson

Studiedoel en grondgedachte:

Patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) ontwikkelen gewoonlijk lagere urinewegsymptomen naarmate de ernst van hun ziekte voortschrijdt. De meest voorkomende symptomen zijn nycturie (nachtelijke urinaire frequentie), urinaire frequentie en aandrang. (1) De effecten op de mictiefunctie van levodopa en dopamine-agonisten voor de behandeling van motorische symptomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson worden niet duidelijk begrepen omdat studies tegenstrijdige resultaten concluderen. (2) Hun symptomen van overactieve blaas (OAB) worden voornamelijk behandeld met antimuscarinica met variabele werkzaamheid, en er bestaat bezorgdheid over mogelijk verhoogde centrale bijwerkingen zoals cognitieve of motorische achteruitgang bij deze patiëntenpopulatie. (3, 4) De huidige zorgstandaard voor PD-patiënten met lagere urinewegsymptomen vereist een volledige evaluatie met anamnese en lichamelijk onderzoek. Dit wordt gevolgd door een microscopisch urineonderzoek, een 3-daags blaasdagboek en verschillende vragenlijsten. Afhankelijk van hun symptomen kunnen sommige patiënten een niet-invasieve uroflowmetrie en beoordeling van het residu na de mictie nodig hebben, terwijl anderen een volledig urodynamisch onderzoek zullen ondergaan. Het beheersen van hun mictiesymptomen vereist initiële conservatieve maatregelen en gedragsveranderingen (vermindering van cafeïnehoudende dranken en stoppen met roken, optimaliseren van de vochtinname, gewichtsverlies) en blaastraining. Als hun symptomen hierdoor niet verbeteren, wordt orale farmacotherapie aangeboden met antimuscarinica of bèta-3-agonisten.

Het doel van dit protocol is om de impact van fesoterodine te vergelijken met placebo op urinaire urgentie en nachtelijke slaapproblemen in een heterogene populatie van PD-patiënten op een cross-over manier. Hoewel OAB effectief kan worden behandeld, zijn er dwingende en wetenschappelijk onderbouwde methodologische redenen voor het gebruik ervan, aangezien deelnemers aan het onderzoek geen extra risico lopen op ernstige of onomkeerbare schade door blootstelling aan placebo. Placebo-gecontroleerde onderzoeken zijn de meest rigoureuze test van de werkzaamheid van de behandeling voor het evalueren van een medische therapie en er zijn minder proefpersonen nodig dan bij onderzoeken met actieve controle. Ten slotte hebben anticholinergische onderzoeken aangetoond dat ze een zeer groot placebo-effect hebben en slechts gedeeltelijk effectief zijn bij het behandelen van mictiesymptomen, wat het gebruik van een placebo-arm rechtvaardigt.

Steekproefgrootte:

Dit is een eerste pilootstudie om de effectgrootte van behandeling met fesoterodine op urgentie-episodes bij patiënten met de ziekte van Parkinson vast te stellen.

De proefpersonen worden in beide groepen gerandomiseerd door ze te stratificeren op basis van hun leeftijdsgroep (jonger of ouder dan 75 jaar oud) en geslacht.

Poweranalyse en berekening van de steekproefomvang zijn niet relevant in dit onderzoek, gezien het verkennende karakter ervan. De onderzoekers verwachten in totaal 60 patiënten te rekruteren om de cross-over studie voor analysedoeleinden te voltooien. Dit aantal is gebaseerd op vergelijkbare ontwerpstudies, met name een van Wagg et al. kijken naar de effecten van solifenacine en oxybutynine bij oudere volwassenen met milde cognitieve stoornissen (6). Veel andere vergelijkbare onderzoeken met groepen proefpersonen variërend tussen 40 en 77 hebben cross-over verschillen in werkzaamheid van anticholinergica aangetoond (7-9).

Ontwerp en beschrijving van de methodiek:

Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie met parallelle groepen zal worden uitgevoerd in een polikliniek. Proefpersonen worden beoordeeld en in het onderzoek opgenomen als ze bereid zijn deel te nemen en voldoen aan de criteria bij bezoek 0. Ze worden vervolgens gerandomiseerd naar groep A of B en ondergaan een basisevaluatie. Beide groepen ondergaan een wash-outperiode van twee weken waarin ze een placebo krijgen.

Groep A-proefpersonen zullen worden gestart met fesoterodine 4 mg eenmaal daags 's ochtends na de wash-outperiode van twee weken. Ze hebben de mogelijkheid om te verhogen naar 8 mg (2 tabletten van elk 4 mg) na 4 weken op fesoterodine. Patiënten hebben de mogelijkheid om op elk moment in het onderzoek terug te gaan naar één tablet (d.w.z. 4 mg). Na 10 weken (2 weken wash-out en 8 weken studietabletten) worden de proefpersonen beoordeeld in de kliniek (Bezoek 1).

Groep B-proefpersonen zullen worden gestart met placebo-tabletten, vergelijkbaar met fesoterodine 4 mg, en zullen ook de mogelijkheid hebben om te escaleren.

Alle proefpersonen hebben dan een uitwasperiode van 2 weken. Na de uitwasperiode worden de proefpersonen overgezet naar de andere arm waarin dezelfde patronen van uitkomstbeoordeling en dosistitratie werden gehandhaafd. Het onderzoek wordt na 20 weken afgerond. Aan het einde van 20 weken (bezoek 2) worden de proefpersonen van de onderzoekers geïnterviewd over eventuele bijwerkingen, worden de vitale functies onderzocht, worden bijwerkingen of gebeurtenissen gecontroleerd en worden de uitkomstmaten gedocumenteerd. Gedurende de hele studie kunnen de proefpersonen op elk moment stoppen met instructies om ons op de hoogte te stellen van hun beslissing en eventuele nadelige effecten. Over het algemeen krijgt elke proefpersoon 3 klinische bezoeken na deelname aan het onderzoek.

Gegevensanalyseplan:

De vergelijking tussen de 2 armen van de studie, de groep die aanvankelijk fesoterodine kreeg met de groep die placebo kreeg, zal worden uitgevoerd met behulp van chi-kwadraatanalyse. Er wordt een 2-sample t-test gebruikt om de basisscores tussen de 2 groepen te vergelijken. De Wilcoxon rank-sum test zal worden gebruikt om te berekenen of het gemiddelde verschil van alle uitkomstmaten tussen de behandelingsperiode en de placeboperiode significant is.

Verschillen tussen placebo en behandelingen zullen worden aangepast aan de hand van basismetingen (indien beschikbaar en een 1-steekproeftekenrangschikking getest dat het gemiddelde verschil gelijk is aan 0). Elk verschil wordt geanalyseerd als een verandering ten opzichte van de basislijn.

De primaire uitkomstmaat is het aantal urgentie-episodes, met een P-waarde kleiner dan 0,05 als statistisch significant beschouwd. De huidige statistische analyse van secundaire metingen omvat een aantal formele vergelijkingen, en dus zou een groepsgewijze type I-fout kunnen optreden.

Wervingsprocedures:

Studieonderzoekers zullen een brief sturen naar collega's waarin ze om verwijzingen vragen van in aanmerking komende patiënten die geïnteresseerd zijn in de studie. De onderzoekers van het onderzoek kunnen de verwijzende artsen een informatieblad over het onderzoek geven om aan de patiënten te geven. Bij interesse neemt de patiënt contact op met de onderzoeker. Of, met gedocumenteerde toestemming van de patiënt (bijv. notitie in medisch dossier geeft aan dat eerstelijnszorgverlener met patiënt heeft gesproken die ermee instemde gecontacteerd te worden), kan de onderzoeker toestemming krijgen om contact op te nemen met patiënten over inschrijving.

Klinieken hanteren een apart door de CHR goedgekeurd wervingsprotocol dat patiënten vraagt ​​of ze van tevoren ermee instemmen om gecontacteerd te worden voor onderzoek. Onderzoekers nemen contact op met patiënten over het onderzoek in overeenstemming met hun ondertekende toestemming. De onderzoekers zullen rekrutering overwegen wanneer patiënten met de ziekte van Parkinson zich bij hun kliniek melden met plassymptomen. Ze krijgen de optie aangeboden en als ze akkoord gaan, worden ze beoordeeld voor opname. De onderzoekers zullen blind zijn voor de behandelingsgroep.

Details over vertrouwelijkheid:

Alle gegevens blijven vertrouwelijk en zijn alleen toegankelijk voor de onderzoekers. Alle records worden geïdentificeerd met een unieke identificatie die overeenkomt met de onderwerpen, om de vertrouwelijkheid te behouden. Records worden op één veilige en afgesloten locatie bewaard en elektronische records worden met een wachtwoord beveiligd. De studiegegevens worden 25 jaar bewaard.

Aangezien dit een onderzoek is dat door een onderzoeker is geïnitieerd, is de rol van Pfizer Canada beperkt tot het verstrekken van de medicijnen en placebo's, evenals het budget dat nodig is om het onderzoek uit te voeren. Zij hebben het huidige protocol goedgekeurd en zullen niet betrokken zijn bij verdere besluitvorming of data-analyse. Er zijn geen andere potentiële belangenconflicten.

Verklaring over ethische overwegingen:

De studie zal worden uitgevoerd volgens de ethische principes vermeld in de Verklaring van Helsinki (2013), ethische goedkeuring zal worden verkregen voordat studiegerelateerde procedures worden gestart, toestemmingsformulieren zullen rekening houden met het welzijn, de vrije wil en het respect van de deelnemers , inclusief respect voor privacy.