Фезотеродин при неотложных состояниях у пациентов с болезнью Паркинсона

Цель и обоснование исследования:

У пациентов с болезнью Паркинсона (БП) обычно развиваются симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей по мере прогрессирования тяжести заболевания. Наиболее частыми симптомами являются никтурия (учащенное мочеиспускание в ночное время), частое мочеиспускание и императивные позывы. (1) Влияние на функцию мочеиспускания леводопы и агонистов дофамина для лечения двигательных симптомов у пациентов с БП не совсем понятно, поскольку исследования показывают противоречивые результаты. (2) Их симптомы гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) в основном лечат антимускариновыми препаратами с различной эффективностью, и есть опасения по поводу возможного усиления центральных побочных эффектов, таких как когнитивное или двигательное ухудшение в этой популяции пациентов. (3, 4) Текущий стандарт лечения пациентов с болезнью Паркинсона с симптомами нижних мочевыводящих путей требует полной оценки с анамнезом и физического осмотра. Затем следует микроскопический анализ мочи, 3-дневный дневник мочевого пузыря и несколько анкет. В зависимости от их симптомов, некоторым пациентам может потребоваться неинвазивная урофлоуметрия и оценка остаточного мочеиспускания, в то время как другим будет проведено полное уродинамическое исследование. Лечение их симптомов мочеиспускания потребует первоначальных консервативных мер и изменений в поведении (уменьшение потребления напитков с кофеином и отказ от курения, оптимизация потребления жидкости, снижение веса) и тренировки мочевого пузыря. Если это не улучшит их симптомы, будет предложена пероральная фармакотерапия антимускариновыми препаратами или бета-3-агонистами.

Целью данного протокола является перекрестное сравнение влияния фезотеродина и плацебо на императивные позывы к мочеиспусканию и проблемы с ночным сном в гетерогенной популяции пациентов с болезнью Паркинсона. Хотя ГАМП можно эффективно лечить, существуют убедительные и научно обоснованные методологические причины для его использования, поскольку участники исследования не столкнутся с дополнительным риском серьезного или необратимого вреда от воздействия плацебо. Плацебо-контролируемые испытания являются наиболее строгим тестом эффективности лечения для оценки медикаментозной терапии и требуют меньшего количества участников, чем испытания с активным контролем. Наконец, антихолинергические исследования показали очень сильный эффект плацебо и лишь частично эффективны при лечении симптомов мочеиспускания, что оправдывает использование группы плацебо.

Размер образца:

Это первоначальное пилотное исследование для определения величины эффекта лечения фезотеродином на эпизоды неотложных позывов у пациентов с БП.

Субъекты будут рандомизированы в обе группы путем их стратификации в соответствии с их возрастной группой (моложе или старше 75 лет) и полом.

Анализ мощности и расчет размера выборки не имеют отношения к этому исследованию, учитывая его исследовательский характер. Исследователи рассчитывают набрать в общей сложности 60 пациентов для завершения перекрестного исследования в целях анализа. Это число основано на аналогичных исследованиях дизайна, в частности, проведенном Wagg et al. изучение эффектов солифенацина и оксибутинина у пожилых людей с легкими когнитивными нарушениями (6). Многие другие подобные исследования с группами субъектов от 40 до 77 лет продемонстрировали перекрестные различия в эффективности антихолинергических средств (7-9).

Дизайн и описание методологии:

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с параллельными группами будет проводиться в амбулаторной клинике. Субъектов оценивают и включают в исследование, если они желают участвовать и соответствуют критериям на визите 0. Затем их рандомизируют в группу A или B и подвергают базовой оценке. Обе группы проходят двухнедельный период вымывания, в течение которого им дают плацебо.

Субъекты группы А будут начинать прием фезотеродина в дозе 4 мг один раз в день утром после двухнедельного периода вымывания. У них будет возможность увеличить дозу до 8 мг (2 таблетки по 4 мг) через 4 недели приема фезотеродина. У пациентов будет возможность вернуться к одной таблетке (т. е. 4 мг) в любой момент исследования. Через 10 недель (2 недели вымывания и 8 недель приема исследуемых таблеток) субъектов оценивают в клинике (посещение 1).

Субъекты группы B будут начинать с таблеток плацебо, аналогичных фезотеродину 4 мг, и также будут иметь возможность увеличить дозу.

Затем у всех испытуемых есть 2-недельный период вымывания. После периода вымывания субъекты будут переведены в противоположную группу, в которой сохранялись те же модели оценки результатов и титрования дозы. Исследование завершится в 20 недель. По истечении 20 недель (посещение 2) у субъектов исследования будут опрошены о любых побочных эффектах, будут изучены основные показатели жизнедеятельности, отслежены побочные реакции или события, а показатели результатов будут документированы. На протяжении всего исследования испытуемые смогут отказаться от участия в любое время с инструкциями сообщить нам о своем решении и о любых побочных эффектах. В целом, каждый субъект будет иметь 3 клинических визита после включения в исследование.

План анализа данных:

Сравнение двух групп исследования, группы, которая первоначально получала фезотеродин, с той, которая получала плацебо, будет проводиться с использованием анализа хи-квадрат. Стьюдентный критерий с двумя выборками будет использоваться для сравнения исходных показателей между двумя группами. Критерий суммы рангов Уилкоксона будет использоваться для расчета того, является ли значимой средняя разница всех показателей результатов между периодами лечения и плацебо.

Различия между плацебо и лечением будут скорректированы с помощью исходных показателей (если они доступны, и ранг признака 1 выборки проверен, что средняя разница равняется 0). Любая разница будет проанализирована как изменение по сравнению с базовым уровнем.

Первичным показателем результата будет количество эпизодов ургентности со значением P менее 0,05. считается статистически значимым. Настоящий статистический анализ вторичных показателей включает в себя ряд формальных сравнений, и, таким образом, может возникнуть групповая ошибка I рода.

Процедуры набора:

Исследователи отправят письмо коллегам с просьбой направить подходящих пациентов, заинтересованных в исследовании. Исследователи исследования могут предоставить направляющим врачам информационный лист об исследовании для пациентов. При заинтересованности пациент свяжется со следователем. Или, с документально подтвержденного разрешения пациента (например, запись в медицинской карте указывает на то, что поставщик первичной медико-санитарной помощи разговаривал с пациентом, который согласился на контакт), исследователю может быть разрешено связаться с пациентами по поводу зачисления.

В клиниках существует отдельный утвержденный CHR протокол приема на работу, в котором пациентов спрашивают, согласятся ли они заранее на то, чтобы с ними связались для проведения исследований. Исследователи связываются с пациентами по поводу исследования в соответствии с их подписанным согласием. Исследователи рассмотрят возможность набора, когда пациенты с болезнью Паркинсона поступят в их клинику с симптомами мочеиспускания. Им будет предложен вариант, и, если они согласятся, они будут оценены для включения. Исследователи не будут знать группу лечения.

Подробности о конфиденциальности:

Все данные останутся конфиденциальными и будут доступны для доступа только следователям. Все записи будут идентифицированы уникальным идентификатором, соответствующим темам, для сохранения конфиденциальности. Записи будут храниться в одном безопасном и запертом месте, а электронные записи будут защищены паролем. Информация об исследовании будет храниться в течение 25 лет.

Поскольку это исследование инициировано исследователем, роль Pfizer Canada ограничивается предоставлением лекарств и плацебо, а также бюджетом, необходимым для проведения исследования. Они одобрили текущий протокол и не будут участвовать в дальнейшем принятии решений или анализе данных. Других потенциальных конфликтов интересов нет.

Заявление об этических соображениях:

Исследование будет проводиться в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации (2013 г.), перед началом процедур, связанных с исследованием, будет получено этическое одобрение, формы согласия будут учитывать благополучие, свободную волю и уважение участников. , в том числе соблюдение конфиденциальности.