Fesoterodina em episódios de urgência na população com doença de Parkinson

Objetivo e justificativa do estudo:

Pacientes com doença de Parkinson (DP) geralmente desenvolvem sintomas do trato urinário inferior à medida que a gravidade da doença progride. Os sintomas mais frequentes são noctúria (frequência urinária noturna), frequência urinária e urgência. (1) Os efeitos sobre a função miccional da levodopa e dos agonistas da dopamina para o tratamento de sintomas motores em pacientes com DP não são claramente compreendidos porque os estudos concluem resultados conflitantes. (2) Seus sintomas de bexiga hiperativa (OAB) são controlados principalmente com antimuscarínicos com eficácia variável, e há preocupação com possíveis efeitos colaterais centrais aumentados, como deterioração cognitiva ou motora nessa população de pacientes. (3, 4) O padrão atual de tratamento para pacientes com DP com sintomas do trato urinário inferior requer uma avaliação completa com história e exame físico. Isto é seguido por um exame de urina microscópico, um diário da bexiga de 3 dias, juntamente com vários questionários. De acordo com seus sintomas, alguns pacientes podem necessitar de urofluxometria não invasiva e avaliação do resíduo pós-miccional, enquanto outros serão submetidos a estudos urodinâmicos completos. O manejo de seus sintomas miccionais exigirá medidas conservadoras iniciais e modificações comportamentais (redução de bebidas com cafeína e cessação do tabagismo, otimização da ingestão de líquidos, perda de peso) e treinamento da bexiga. Se isso não melhorar seus sintomas, a farmacoterapia oral será oferecida com antimuscarínicos ou beta-3 agonistas.

O objetivo deste protocolo é comparar o impacto da fesoterodina ao placebo na urgência urinária e problemas de sono noturno em uma população heterogênea de pacientes com DP de forma cruzada. Embora a OAB possa ser tratada com eficácia, há razões metodológicas convincentes e cientificamente sólidas para seu uso, pois os participantes do estudo não enfrentarão riscos adicionais de danos graves ou irreversíveis devido à exposição ao placebo. Os ensaios controlados por placebo são o teste mais rigoroso da eficácia do tratamento para avaliar uma terapia médica e exigirão menos indivíduos do que os ensaios de controle ativo. Por fim, os estudos anticolinérgicos demonstraram ter um efeito placebo muito grande e são apenas parcialmente eficazes no tratamento dos sintomas miccionais, o que justifica o uso de um braço placebo.

Tamanho da amostra:

Este é um estudo piloto inicial para identificar o tamanho do efeito do tratamento com fesoterodina em episódios de urgência em pacientes com DP.

Os indivíduos serão randomizados em ambos os grupos, estratificando-os de acordo com sua faixa etária (menores ou maiores de 75 anos) e gênero.

A análise de poder e o cálculo do tamanho da amostra não são relevantes neste estudo devido à sua natureza exploratória. Os investigadores esperam recrutar um total de 60 pacientes para completar o estudo cruzado para fins de análise. Este número é baseado em estudos de design semelhantes, particularmente um de Wagg et al. observando os efeitos da solifenacina e da oxibutinina em adultos mais velhos com comprometimento cognitivo leve (6). Muitos outros estudos semelhantes com grupos de indivíduos variando entre 40 e 77 demonstraram diferenças de eficácia dos anticolinérgicos de forma cruzada (7-9).

Desenho e descrição da metodologia:

Este estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado e de grupos paralelos será realizado em um ambulatório. Os indivíduos são avaliados e incluídos no estudo se estiverem dispostos a participar e atenderem aos critérios na Visita 0. Eles são então randomizados para o grupo A ou B e passam por uma avaliação inicial. Ambos os grupos passam por um período de washout de duas semanas, durante o qual recebem placebo.

Os indivíduos do Grupo A serão iniciados com fesoterodina 4 mg uma vez ao dia pela manhã após o período de washout de duas semanas. Eles terão a opção de aumentar para 8 mg (2 comprimidos de 4 mg cada) após 4 semanas de fesoterodina. Os pacientes terão a opção de voltar a um comprimido (isto é, 4 mg) a qualquer momento do estudo. Às 10 semanas (2 semanas de washout e 8 semanas de comprimidos de estudo), os indivíduos são avaliados na clínica (Visita 1).

Os indivíduos do Grupo B começarão a tomar comprimidos de placebo, semelhantes a fesoterodina 4 mg, e também terão a opção de escalonar.

Todos os indivíduos então têm um período de washout de 2 semanas. Após o período de washout, os indivíduos serão transferidos para o braço oposto no qual os mesmos padrões de avaliação de resultado e titulação de dose foram mantidos. O estudo será concluído em 20 semanas. Ao final de 20 semanas (Visita 2), os sujeitos dos investigadores serão entrevistados sobre quaisquer efeitos colaterais, os sinais vitais serão examinados, as reações adversas ou eventos monitorados e as medidas de resultados serão documentadas. Ao longo do estudo, os participantes poderão desistir a qualquer momento com instruções para nos informar sobre sua decisão e sobre quaisquer efeitos adversos. No geral, cada sujeito terá 3 visitas clínicas após a inscrição no estudo.

Plano de análise de dados:

A comparação entre os 2 braços do estudo, o grupo que recebeu inicialmente fesoterodina com o que recebeu placebo, será realizada por meio da análise do qui-quadrado. Um teste t de 2 amostras será usado para comparar os escores basais entre os 2 grupos. O teste de soma de classificação de Wilcoxon será usado para calcular se a diferença média de todas as medidas de resultado entre os períodos de tratamento e placebo é significativa.

As diferenças entre o placebo e os tratamentos serão ajustadas por medidas de linha de base (quando disponível e uma classificação de sinal de 1 amostra testada para que a diferença média seja igual a 0). Qualquer diferença será analisada como uma alteração da linha de base.

A medida de resultado primário será o número de episódios de urgência, com um valor P inferior a 0,05 considerado estatisticamente significativo. A presente análise estatística de medidas secundárias abrange uma série de comparações formais e, portanto, pode ocorrer um erro do tipo I em grupo.

Procedimentos de recrutamento:

Os investigadores do estudo enviarão uma carta aos colegas solicitando referências de pacientes elegíveis interessados ​​no estudo. Os investigadores do estudo podem fornecer aos médicos solicitantes uma folha de informações sobre o estudo para dar aos pacientes. Se estiver interessado, o paciente entrará em contato com o investigador. Ou, com permissão documentada do paciente (por exemplo, nota no prontuário médico indica que o prestador de cuidados primários falou com o paciente que concordou em ser contatado), o investigador pode ter permissão para entrar em contato com os pacientes sobre a inscrição.

As clínicas mantêm um protocolo de recrutamento separado aprovado pelo CHR que pergunta aos pacientes se eles concordarão com antecedência em serem contatados para pesquisa. Os investigadores contatam os pacientes sobre o estudo de acordo com o consentimento assinado. Os investigadores considerarão o recrutamento quando os pacientes com DP apresentarem à sua clínica sintomas de micção. Eles receberão a opção e, se concordarem, serão avaliados para inclusão. Os investigadores serão cegos para o grupo de tratamento.

Detalhes sobre confidencialidade:

Todos os dados permanecerão confidenciais e estarão disponíveis para acesso apenas pelos investigadores. Todos os registros serão identificados com um identificador único, correspondente aos sujeitos, para manter a confidencialidade. Os registros serão mantidos em um local seguro e trancado, e os registros eletrônicos serão protegidos por senha. As informações do estudo serão mantidas por 25 anos.

Como este é um estudo iniciado pelo investigador, o papel da Pfizer Canadá se restringe a fornecer os medicamentos e o placebo, bem como o orçamento necessário para realizar o estudo. Eles aprovaram o protocolo atual e não serão envolvidos em futuras tomadas de decisão ou análise de dados. Não há outros potenciais conflitos de interesse.

Declaração sobre considerações éticas:

O estudo será conduzido de acordo com os princípios éticos declarados na Declaração de Helsinque (2013), a aprovação ética será obtida antes de iniciar os procedimentos relacionados ao estudo, os formulários de consentimento levarão em consideração o bem-estar, o livre arbítrio e o respeito dos participantes , incluindo o respeito pela privacidade.