Fesoterodine om hasteepisoder i Parkinsons sykdomspopulasjon

Studieformål og begrunnelse:

Pasienter med Parkinsons sykdom (PD) utvikler vanligvis symptomer på nedre urinveier etter hvert som sykdommens alvorlighetsgrad utvikler seg. De hyppigste symptomene er nokturi (hyppighet av vannlating om natten), hyppig vannlating og haster. (1) Effektene på tømmefunksjonen til levodopa og dopaminagonister for behandling av motoriske symptomer hos pasienter med PD er ikke klart forstått fordi studier konkluderer med motstridende resultater. (2) Deres symptomer på overaktiv blære (OAB) behandles primært med antimuskarinika med varierende effekt, og det er bekymring for mulige økte sentrale bivirkninger som kognitiv eller motorisk forverring i denne pasientpopulasjonen. (3, 4) Gjeldende standard for omsorg for PD-pasienter med symptomer i nedre urinveier krever en fullstendig evaluering med anamnese og fysisk undersøkelse. Dette etterfølges av en mikroskopisk urinanalyse, en 3-dagers blæredagbok sammen med flere spørreskjemaer. I henhold til symptomene deres, kan noen pasienter kreve en ikke-invasiv uroflowmetri og vurdering av post void-rester, mens andre vil gjennomgå fullstendige urodynamiske studier. Håndtering av tømningssymptomene vil kreve innledende konservative tiltak og atferdsendringer (redusere koffeinholdige drikker og røykeslutt, optimalisere væskeinntaket, vekttap) og blæretrening. Hvis dette ikke forbedrer symptomene deres, vil oral farmakoterapi tilbys med antimuskarinika eller beta-3-agonister.

Hensikten med denne protokollen er å sammenligne virkningen av fesoterodin med placebo på urintrang og nattlige søvnproblemer i en heterogen populasjon av PD-pasienter på en cross-over-måte. Selv om OAB kan behandles effektivt, er det overbevisende og vitenskapelig solide metodologiske grunner for bruken, da deltakere i studien ikke vil møte ytterligere risiko for alvorlig eller irreversibel skade fra eksponering for placebo. Placebokontrollerte studier er den strengeste testen av behandlingseffektivitet for å evaluere en medisinsk terapi og vil kreve færre forsøkspersoner enn aktive kontrollforsøk. Til slutt har antikolinerge studier vist å ha en veldig stor placeboeffekt og er bare delvis effektive i behandling av tømningssymptomer, noe som rettferdiggjør bruken av en placeboarm.

Eksempelstørrelse:

Dette er en innledende pilotstudie for å identifisere effektstørrelsen av fesoterodinbehandling på hasteepisoder hos pasienter med PD.

Forsøkspersonene vil bli randomisert i begge grupper ved å stratifisere dem etter aldersgruppe (yngre eller eldre enn 75 år) og kjønn.

Effektanalyse og prøvestørrelsesberegning er ikke relevant i denne studien gitt dens utforskende karakter. Etterforskerne forventer å rekruttere totalt 60 pasienter for å fullføre cross-over-studien for analyseformål. Dette tallet er basert på lignende designstudier, spesielt en av Wagg et al. ser på effekten av solifenacin og oksybutynin hos eldre voksne med mild kognitiv svikt (6). Mange andre lignende studier med grupper av forsøkspersoner som varierer mellom 40 og 77 har vist effektforskjeller av antikolinergika på en cross-over-måte (7-9).

Design og beskrivelse av metodikk:

Denne randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte, crossover-studien med parallellgruppe vil bli utført i en poliklinikk. Forsøkspersoner vurderes og inkluderes i studien hvis de er villige til å delta og passer kriteriene ved besøk 0. De blir deretter randomisert til gruppe A eller B og gjennomgår en baseline-evaluering. Begge gruppene gjennomgår en to ukers utvaskingsperiode der de får placebo.

Gruppe A-personer vil bli startet med fesoterodin 4 mg én gang daglig om morgenen etter den to uker lange utvaskingsperioden. De vil ha muligheten til å eskalere til 8 mg (2 tabletter á 4 mg hver) etter 4 uker på fesoterodin. Pasienter vil ha muligheten til å gå tilbake til én tablett (dvs. 4 mg) når som helst i studien. Ved 10 uker (2 uker utvasking og 8 uker studietabletter) vurderes forsøkspersonene i klinikken (besøk 1).

Gruppe B-personer vil bli startet på placebotabletter, tilsvarende fesoterodin 4 mg, og vil ha muligheten til å eskalere også.

Alle forsøkspersoner har da en 2-ukers utvaskingsperiode. Etter utvaskingsperioden vil forsøkspersonene krysses over til motsatt arm der de samme mønstrene for resultatvurdering og dosetitrering ble opprettholdt. Studien avsluttes etter 20 uker. Ved slutten av 20 uker (besøk 2) vil etterforskernes forsøkspersoner bli intervjuet om eventuelle bivirkninger, vitale tegn vil bli undersøkt, bivirkninger eller hendelser overvåket, og utfallsmål vil bli dokumentert. Gjennom hele studien vil forsøkspersonene kunne droppe ut når som helst med instruksjoner om å informere oss om deres avgjørelse og om eventuelle bivirkninger. Totalt sett vil hvert forsøksperson ha 3 kliniske besøk etter påmelding i studien.

Dataanalyseplan:

Sammenligningen mellom de to armene av studien, gruppen som opprinnelig fikk fesoterodin med den som fikk placebo, vil bli utført ved hjelp av kjikvadratanalyse. En t-test med 2 prøver vil bli brukt for å sammenligne baseline-skårer mellom de 2 gruppene. Wilcoxon rank-sum test vil bli brukt til å beregne om den gjennomsnittlige forskjellen av alle utfallsmålene mellom behandling og placeboperioder er signifikant.

Forskjeller mellom placebo og behandlinger vil bli justert av baseline-mål (hvis tilgjengelig og en 1-prøve tegnrangering testet at den gjennomsnittlige forskjellen tilsvarer 0). Enhver forskjell vil bli analysert som en endring fra basislinjen.

Det primære utfallsmålet vil være antall hasteepisoder, med en P-verdi mindre enn 0,05 anses som statistisk signifikant. Den nåværende statistiske analysen av sekundære mål omfatter en rekke formelle sammenligninger, og dermed kan det oppstå en gruppevis type I feil.

Rekrutteringsprosedyrer:

Undersøkere vil sende et brev til kolleger der de ber om henvisninger fra kvalifiserte pasienter som er interessert i studien. Studieforskerne kan gi de henvisende legene et informasjonsark om studien som de kan gi til pasientene. Ved interesse vil pasienten kontakte utrederen. Eller, med dokumentert tillatelse fra pasienten (f.eks. notat i journalen indikerer at primærhelsepersonell har snakket med pasienten som samtykket til å bli kontaktet), kan etterforskeren få lov til å kontakte pasienter om påmelding.

Klinikker opprettholder en egen CHR-godkjent rekrutteringsprotokoll som spør pasienter om de vil avtale på forhånd å bli kontaktet for forskning. Etterforskere kontakter pasienter om studien i samsvar med deres signerte samtykke. Etterforskerne vil vurdere rekruttering når pasienter med PD kommer til sin klinikk med vannlatingssymptomer. De vil bli presentert for alternativet, og hvis de er enige, vil de deretter bli vurdert for inkludering. Etterforskerne vil bli blindet for behandlingsgruppen.

Detaljer om konfidensialitet:

Alle data vil forbli konfidensielle og vil kun være tilgjengelig for etterforskerne. Alle poster vil bli identifisert med en unik identifikator, tilsvarende emnene, for å opprettholde konfidensialitet. Dokumenter vil bli oppbevart på ett trygt og låst sted, og elektroniske poster vil være passordbeskyttet. Studieinformasjonen vil oppbevares i 25 år.

Siden dette er en etterforsker-initiert studie, er Pfizer Canadas rolle begrenset til å gi medisiner og placebo, samt budsjettet som kreves for å gjennomføre studien. De har godkjent gjeldende protokoll, og vil ikke være involvert i videre beslutningstaking eller dataanalyse. Det er ingen andre potensielle interessekonflikter.

Uttalelse om etiske hensyn:

Studien vil bli utført i henhold til etiske prinsipper angitt i Helsinki-erklæringen (2013), etikkgodkjenning vil bli innhentet før studierelaterte prosedyrer igangsettes, samtykkeskjemaer vil ta hensyn til deltakernes velvære, fri vilje og respekt. , inkludert respekt for personvernet.