Fesoterodina en los episodios de urgencia en la población con enfermedad de Parkinson

Propósito y justificación del estudio:

Los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) comúnmente desarrollan síntomas del tracto urinario inferior a medida que progresa la gravedad de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes son la nicturia (frecuencia urinaria nocturna), polaquiuria y urgencia urinaria. (1) Los efectos sobre la función miccional de la levodopa y los agonistas de la dopamina para el tratamiento de los síntomas motores en pacientes con EP no se comprenden claramente porque los estudios concluyen con resultados contradictorios. (2) Sus síntomas de vejiga hiperactiva (OAB, por sus siglas en inglés) se tratan principalmente con antimuscarínicos con eficacia variable, y existe preocupación por los posibles efectos secundarios centrales aumentados, como el deterioro cognitivo o motor en esta población de pacientes. (3, 4) El estándar de atención actual para pacientes con EP con síntomas del tracto urinario inferior requiere una evaluación completa con historial y examen físico. A esto le sigue un análisis de orina microscópico, un diario de la vejiga de 3 días junto con varios cuestionarios. Según sus síntomas, algunos pacientes pueden requerir una uroflujometría no invasiva y una evaluación del residuo posmiccional, mientras que otros se someterán a estudios urodinámicos completos. El manejo de sus síntomas de vaciado requerirá medidas conservadoras iniciales y modificaciones conductuales (reducción de las bebidas con cafeína y abandono del hábito de fumar, optimización de la ingesta de líquidos, pérdida de peso) y entrenamiento de la vejiga. Si esto no mejora sus síntomas, se ofrecerá farmacoterapia oral con antimuscarínicos o agonistas beta-3.

El propósito de este protocolo es comparar el impacto de la fesoterodina con el del placebo en la urgencia urinaria y los problemas del sueño nocturno en una población heterogénea de pacientes con EP de forma cruzada. Aunque la vejiga hiperactiva se puede tratar de manera efectiva, existen razones metodológicas convincentes y científicamente sólidas para su uso, ya que los participantes en el estudio no enfrentarán riesgos adicionales de daño grave o irreversible por la exposición al placebo. Los ensayos controlados con placebo son la prueba más rigurosa de la eficacia del tratamiento para evaluar una terapia médica y requerirán menos sujetos que los ensayos de control activo. Por último, los estudios anticolinérgicos han demostrado tener un efecto placebo muy grande y solo son parcialmente efectivos en el tratamiento de los síntomas de vaciado, lo que justifica el uso de un brazo de placebo.

Tamaño de la muestra:

Este es un estudio piloto inicial para identificar el tamaño del efecto del tratamiento con fesoterodina en los episodios de urgencia en pacientes con EP.

Los sujetos serán aleatorizados en ambos grupos estratificándolos según su grupo de edad (menores o mayores de 75 años) y sexo.

El análisis de potencia y el cálculo del tamaño de la muestra no son relevantes en este estudio dada su naturaleza exploratoria. Los investigadores esperan reclutar un total de 60 pacientes para completar el estudio cruzado con fines de análisis. Este número se basa en estudios de diseño similares, particularmente uno de Wagg et al. analizando los efectos de la solifenacina y la oxibutinina en adultos mayores con deterioro cognitivo leve (6). Muchos otros estudios similares con grupos de sujetos que oscilan entre 40 y 77 han demostrado diferencias en la eficacia de los anticolinérgicos de forma cruzada (7-9).

Diseño y descripción de la metodología:

Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado y de grupos paralelos se llevará a cabo en una clínica ambulatoria. Los sujetos se evalúan y se incluyen en el estudio si están dispuestos a participar y cumplen los criterios en la visita 0. Luego se aleatorizan al grupo A o B y se someten a una evaluación inicial. Ambos grupos se someten a un período de lavado de dos semanas durante el cual reciben placebo.

Los sujetos del grupo A comenzarán con 4 mg de fesoterodina una vez al día por la mañana después del período de lavado de dos semanas. Tendrán la opción de escalar a 8 mg (2 tabletas de 4 mg cada una) después de 4 semanas con fesoterodina. Los pacientes tendrán la opción de volver a tomar una tableta (es decir, 4 mg) en cualquier momento del estudio. A las 10 semanas (2 semanas de lavado y 8 semanas de tabletas de estudio), los sujetos se evalúan en la clínica (Visita 1).

Los sujetos del grupo B comenzarán con tabletas de placebo, similares a la fesoterodina de 4 mg, y tendrán la opción de escalar también.

Todos los sujetos tienen entonces un período de lavado de 2 semanas. Después del período de lavado, los sujetos se cruzarán al brazo opuesto en el que se mantuvieron los mismos patrones de evaluación de resultados y titulación de dosis. El estudio concluirá a las 20 semanas. Al final de las 20 semanas (Visita 2), los sujetos de los investigadores serán entrevistados acerca de cualquier efecto secundario, se examinarán los signos vitales, se monitorearán las reacciones o eventos adversos y se documentarán las medidas de resultado. A lo largo del estudio, los sujetos podrán retirarse en cualquier momento con instrucciones para informarnos de su decisión y sobre cualquier efecto adverso. En general, cada sujeto tendrá 3 visitas clínicas después de la inscripción en el estudio.

Plan de análisis de datos:

La comparación entre los 2 brazos del estudio, el grupo que inicialmente recibió fesoterodina con el que recibió placebo, se realizará mediante análisis de chi-cuadrado. Se utilizará una prueba t de 2 muestras para comparar las puntuaciones iniciales entre los 2 grupos. Se utilizará la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para calcular si la diferencia media de todas las medidas de resultado entre los períodos de tratamiento y placebo es significativa.

Las diferencias entre el placebo y los tratamientos se ajustarán según las medidas iniciales (cuando estén disponibles y se probó un rango de signos de 1 muestra que la diferencia media equivalía a 0). Cualquier diferencia se analizará como un cambio con respecto a la línea de base.

La medida de resultado primaria será el número de episodios de urgencia, con un valor de p inferior a 0,05 considerado estadísticamente significativo. El presente análisis estadístico de medidas secundarias abarca una serie de comparaciones formales y, por lo tanto, podría ocurrir un error de tipo I por grupo.

Procedimientos de contratación:

Los investigadores del estudio enviarán una carta a sus colegas solicitando referencias de pacientes elegibles interesados ​​en el estudio. Los investigadores del estudio pueden proporcionar a los médicos remitentes una hoja de información sobre el estudio para entregar a los pacientes. Si está interesado, el paciente se pondrá en contacto con el investigador. O bien, con el permiso documentado del paciente (p. ej., una nota en el registro médico indica que el proveedor de atención primaria habló con el paciente que accedió a ser contactado), se le puede permitir al investigador comunicarse con los pacientes acerca de la inscripción.

Las clínicas mantienen un protocolo de reclutamiento separado aprobado por CHR que les pregunta a los pacientes si aceptarán con anticipación ser contactados para la investigación. Los investigadores se ponen en contacto con los pacientes sobre el estudio de acuerdo con su consentimiento firmado. Los investigadores considerarán el reclutamiento cuando los pacientes con EP se presenten en su clínica con síntomas de micción. Se les presentará la opción y, si están de acuerdo, serán evaluados para su inclusión. Los investigadores estarán cegados al grupo de tratamiento.

Detalles sobre la confidencialidad:

Todos los datos se mantendrán confidenciales y estarán disponibles para el acceso únicamente de los investigadores. Todos los registros se identificarán con un identificador único, correspondiente a los sujetos, para mantener la confidencialidad. Los registros se mantendrán en un lugar seguro y bajo llave, y los registros electrónicos estarán protegidos con contraseña. La información del estudio se mantendrá durante 25 años.

Como se trata de un ensayo iniciado por un investigador, la función de Pfizer Canada se limita a proporcionar los medicamentos y el placebo, así como el presupuesto necesario para realizar el estudio. Han aprobado el protocolo actual y no participarán en la toma de decisiones ni en el análisis de datos. No existen otros posibles conflictos de interés.

Declaración sobre consideraciones éticas:

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki (2013), se obtendrá la aprobación ética antes de iniciar los procedimientos relacionados con el estudio, los formularios de consentimiento tendrán en cuenta el bienestar, el libre albedrío y el respeto de los participantes. , incluido el respeto a la privacidad.