Fesoterodina sugli episodi di urgenza nella popolazione con malattia di Parkinson

Finalità e motivazione dello studio:

I pazienti con malattia di Parkinson (MdP) sviluppano comunemente sintomi del tratto urinario inferiore con il progredire della gravità della malattia. I sintomi più frequenti sono la nicturia (frequenza urinaria notturna), la frequenza urinaria e l'urgenza. (1) Gli effetti sulla funzione di svuotamento della levodopa e degli agonisti della dopamina per il trattamento dei sintomi motori nei pazienti con PD non sono chiaramente compresi perché gli studi concludono risultati contrastanti. (2) I loro sintomi della vescica iperattiva (OAB) sono principalmente gestiti con antimuscarinici con efficacia variabile, e vi è preoccupazione per possibili effetti collaterali centrali intensificati come il deterioramento cognitivo o motorio in questa popolazione di pazienti. (3, 4) L'attuale standard di cura per i pazienti con PD con sintomi del tratto urinario inferiore richiede una valutazione completa con anamnesi ed esame fisico. Questo è seguito da un'analisi microscopica delle urine, un diario della vescica di 3 giorni insieme a diversi questionari. In base ai loro sintomi, alcuni pazienti possono richiedere un'uroflussometria non invasiva e la valutazione del residuo postminzionale, mentre altri saranno sottoposti a studi urodinamici completi. La gestione dei loro sintomi di svuotamento richiederà misure conservative iniziali e modifiche comportamentali (riduzione delle bevande contenenti caffeina e cessazione del fumo, ottimizzazione dell'assunzione di liquidi, perdita di peso) e allenamento della vescica. Se questo non riesce a migliorare i loro sintomi, verrà offerta la farmacoterapia orale con antimuscarinici o beta-3 agonisti.

Lo scopo di questo protocollo è confrontare l'impatto della fesoterodina rispetto al placebo sull'urgenza urinaria e sui problemi del sonno notturno in una popolazione eterogenea di pazienti PD in modo incrociato. Sebbene l'OAB possa essere trattato efficacemente, esistono ragioni metodologiche convincenti e scientificamente valide per il suo utilizzo poiché i partecipanti allo studio non dovranno affrontare ulteriori rischi di danni gravi o irreversibili dall'esposizione al placebo. Gli studi controllati con placebo sono il test più rigoroso dell'efficacia del trattamento per valutare una terapia medica e richiederanno meno soggetti rispetto agli studi di controllo attivo. Infine, gli studi anticolinergici hanno dimostrato di avere un effetto placebo molto ampio e sono solo parzialmente efficaci nel trattamento dei sintomi di svuotamento, il che giustifica l'uso di un braccio placebo.

Misura di prova:

Questo è uno studio pilota iniziale per identificare la dimensione dell'effetto del trattamento con fesoterodina sugli episodi di urgenza nei pazienti con PD.

I soggetti saranno randomizzati in entrambi i gruppi stratificandoli in base alla loro fascia di età (più giovane o più anziana di 75 anni) e sesso.

L'analisi della potenza e il calcolo della dimensione del campione non sono rilevanti in questo studio data la sua natura esplorativa. Gli investigatori prevedono di reclutare un totale di 60 pazienti per completare lo studio cross-over a fini di analisi. Questo numero si basa su studi di progettazione simili, in particolare uno di Wagg et al. esaminando gli effetti della solifenacina e dell'ossibutinina negli anziani con decadimento cognitivo lieve (6). Molti altri studi simili con gruppi di soggetti variabili tra 40 e 77 hanno dimostrato differenze di efficacia degli anticolinergici in modo cross-over (7-9).

Progettazione e descrizione della metodologia:

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover, a gruppi paralleli sarà condotto in una clinica ambulatoriale. I soggetti vengono valutati e inclusi nello studio se sono disposti a partecipare e soddisfano i criteri alla Visita 0. Vengono quindi randomizzati nel gruppo A o B e sottoposti a una valutazione di base. Entrambi i gruppi subiscono un periodo di washout di due settimane durante il quale viene somministrato il placebo.

I soggetti del gruppo A inizieranno con fesoterodina 4 mg una volta al giorno al mattino dopo il periodo di washout di due settimane. Avranno la possibilità di passare a 8 mg (2 compresse da 4 mg ciascuna) dopo 4 settimane di fesoterodina. I pazienti avranno la possibilità di tornare a una compressa (cioè 4 mg) in qualsiasi momento dello studio. A 10 settimane (2 settimane di washout e 8 settimane di compresse dello studio), i soggetti vengono valutati in clinica (Visita 1).

I soggetti del gruppo B inizieranno con compresse di placebo, simili a fesoterodina 4 mg, e avranno anche la possibilità di intensificare.

Tutti i soggetti hanno quindi un periodo di washout di 2 settimane. Dopo il periodo di washout, i soggetti passeranno al braccio opposto in cui sono stati mantenuti gli stessi schemi di valutazione dei risultati e titolazione della dose. Lo studio si concluderà a 20 settimane. Alla fine delle 20 settimane (Visita 2), i soggetti degli investigatori saranno intervistati su eventuali effetti collaterali, i segni vitali saranno esaminati, le reazioni avverse o gli eventi monitorati e le misure di esito saranno documentate. Durante lo studio, i soggetti potranno abbandonare in qualsiasi momento con istruzioni per informarci della loro decisione e di eventuali effetti avversi. Complessivamente, ogni soggetto avrà 3 visite cliniche dopo l'arruolamento nello studio.

Piano di analisi dei dati:

Il confronto tra i 2 bracci dello studio, il gruppo che inizialmente ha ricevuto fesoterodina con quello che ha ricevuto il placebo, sarà condotto utilizzando l'analisi del chi-quadrato. Verrà utilizzato un test t a 2 campioni per confrontare i punteggi di base tra i 2 gruppi. Il test della somma dei ranghi di Wilcoxon verrà utilizzato per calcolare se la differenza media di tutte le misure di esito tra i periodi di trattamento e placebo è significativa.

Le differenze tra placebo e trattamenti saranno aggiustate in base a misure di base (se disponibili e un rango di segno di 1 campione testato che la differenza media era pari a 0). Qualsiasi differenza verrà analizzata come una variazione rispetto alla linea di base.

La misura dell'esito primario sarà il numero di episodi di urgenza, con un valore P inferiore a 0,05 considerati statisticamente significativi. La presente analisi statistica delle misure secondarie comprende una serie di confronti formali, e quindi potrebbe verificarsi un errore di tipo I di gruppo.

Procedure di reclutamento:

Gli investigatori dello studio invieranno una lettera ai colleghi chiedendo rinvii di pazienti idonei interessati allo studio. I ricercatori dello studio possono fornire ai medici di riferimento un foglio informativo sullo studio da consegnare ai pazienti. Se interessato, il paziente contatterà lo sperimentatore. Oppure, con il permesso documentato del paziente (ad esempio, una nota nella cartella clinica indica che il fornitore di cure primarie ha parlato con il paziente che ha accettato di essere contattato), il ricercatore può essere autorizzato a contattare i pazienti in merito all'arruolamento.

Le cliniche mantengono un protocollo di reclutamento separato approvato dal CHR che chiede ai pazienti se accetteranno in anticipo di essere contattati per la ricerca. Gli investigatori contattano i pazienti in merito allo studio in accordo con il loro consenso firmato. Gli investigatori prenderanno in considerazione il reclutamento quando i pazienti con PD si presentano alla loro clinica con sintomi di minzione. A loro verrà presentata l'opzione e, se sono d'accordo, verranno valutati per l'inclusione. Gli investigatori saranno accecati dal gruppo di trattamento.

Dettagli sulla riservatezza:

Tutti i dati rimarranno riservati e saranno accessibili solo agli investigatori. Tutti i record saranno identificati con un identificatore univoco, corrispondente ai soggetti, per mantenere la riservatezza. I record saranno conservati in un luogo sicuro e chiuso a chiave e i record elettronici saranno protetti da password. Le informazioni sullo studio saranno conservate per una durata di 25 anni.

Poiché si tratta di uno studio avviato da un investigatore, il ruolo di Pfizer Canada si limita a fornire i farmaci e il placebo, nonché il budget necessario per condurre lo studio. Hanno approvato il protocollo attuale e non saranno coinvolti in ulteriori processi decisionali o analisi dei dati. Non ci sono altri potenziali conflitti di interesse.

Dichiarazione sulle considerazioni etiche:

Lo studio sarà condotto secondo i principi etici stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki (2013), l'approvazione etica sarà ottenuta prima di iniziare le procedure relative allo studio, i moduli di consenso prenderanno in considerazione il benessere, il libero arbitrio e il rispetto dei partecipanti , compreso il rispetto della privacy.