Fesoterodin bei Dringlichkeitsepisoden bei Patienten mit Parkinson-Krankheit

Studienzweck und Begründung:

Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) entwickeln häufig Symptome der unteren Harnwege, wenn ihre Krankheitsschwere fortschreitet. Die häufigsten Symptome sind Nykturie (nächtliches häufiges Wasserlassen), häufiges Wasserlassen und Harndrang. (1) Die Auswirkungen von Levodopa und Dopaminagonisten zur Behandlung von motorischen Symptomen bei Patienten mit Parkinson auf die Entleerungsfunktion sind nicht eindeutig geklärt, da Studien zu widersprüchlichen Ergebnissen kommen. (2) Ihre Symptome einer überaktiven Blase (OAB) werden hauptsächlich mit Antimuskarinika mit unterschiedlicher Wirksamkeit behandelt, und es gibt Bedenken wegen möglicher erhöhter zentraler Nebenwirkungen wie kognitiver oder motorischer Verschlechterung bei dieser Patientenpopulation. (3, 4) Der aktuelle Behandlungsstandard für Parkinson-Patienten mit Symptomen der unteren Harnwege erfordert eine vollständige Untersuchung mit Anamnese und körperlicher Untersuchung. Es folgen eine mikroskopische Urinanalyse, ein 3-tägiges Blasentagebuch sowie mehrere Fragebögen. Abhängig von ihren Symptomen benötigen einige Patienten möglicherweise eine nicht-invasive Uroflowmetrie und eine Bewertung der Reste nach der Blasenentleerung, während andere sich einer vollständigen urodynamischen Untersuchung unterziehen. Die Behandlung ihrer Entleerungssymptome erfordert zunächst konservative Maßnahmen und Verhaltensänderungen (Reduzierung koffeinhaltiger Getränke und Raucherentwöhnung, Optimierung der Flüssigkeitsaufnahme, Gewichtsabnahme) sowie Blasentraining. Wenn die Symptome dadurch nicht besser werden, wird eine orale Pharmakotherapie mit Antimuskarinika oder Beta-3-Agonisten angeboten.

Der Zweck dieses Protokolls besteht darin, die Wirkung von Fesoterodin mit Placebo auf Harndrang und nächtliche Schlafprobleme in einer heterogenen Population von Parkinson-Patienten im Cross-Over-Verfahren zu vergleichen. Obwohl OAB wirksam behandelt werden kann, gibt es zwingende und wissenschaftlich fundierte methodische Gründe für seine Verwendung, da die Teilnehmer der Studie keinem zusätzlichen Risiko ernsthafter oder irreversibler Schäden durch die Exposition gegenüber Placebo ausgesetzt sind. Placebokontrollierte Studien sind der strengste Test der Behandlungswirksamkeit zur Bewertung einer medizinischen Therapie und erfordern weniger Probanden als Studien mit aktiver Kontrolle. Schließlich haben anticholinerge Studien gezeigt, dass sie einen sehr großen Placebo-Effekt haben und bei der Behandlung von Miktionssymptomen nur teilweise wirksam sind, was die Verwendung eines Placebo-Arms rechtfertigt.

Probengröße:

Dies ist eine erste Pilotstudie zur Identifizierung der Effektgröße einer Fesoterodin-Behandlung auf Dringlichkeitsepisoden bei Patienten mit Parkinson.

Die Probanden werden in beiden Gruppen randomisiert, indem sie nach ihrer Altersgruppe (jünger oder älter als 75 Jahre) und ihrem Geschlecht stratifiziert werden.

Power-Analyse und Berechnung der Stichprobengröße sind in dieser Studie aufgrund ihres explorativen Charakters nicht relevant. Die Forscher erwarten, insgesamt 60 Patienten zu rekrutieren, um die Cross-Over-Studie zu Analysezwecken abzuschließen. Diese Zahl basiert auf ähnlichen Designstudien, insbesondere einer von Wagg et al. Untersuchung der Wirkung von Solifenacin und Oxybutynin bei älteren Erwachsenen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (6). Viele andere ähnliche Studien mit Probandengruppen zwischen 40 und 77 Jahren haben Wirksamkeitsunterschiede von Anticholinergika im Cross-over-Verfahren gezeigt (7-9).

Aufbau und Beschreibung der Methodik:

Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Parallelgruppenstudie wird in einer Ambulanz durchgeführt. Die Probanden werden bewertet und in die Studie aufgenommen, wenn sie zur Teilnahme bereit sind und die Kriterien bei Besuch 0 erfüllen. Sie werden dann randomisiert in Gruppe A oder B eingeteilt und einer Ausgangsbewertung unterzogen. Beide Gruppen durchlaufen eine zweiwöchige Auswaschphase, in der sie ein Placebo erhalten.

Probanden der Gruppe A werden mit Fesoterodin 4 mg einmal täglich morgens nach der zweiwöchigen Auswaschphase begonnen. Sie haben die Möglichkeit, nach 4 Wochen mit Fesoterodin auf 8 mg (2 Tabletten zu je 4 mg) zu eskalieren. Die Patienten haben die Möglichkeit, zu jedem Zeitpunkt der Studie zu einer Tablette (d. h. 4 mg) zurückzukehren. Nach 10 Wochen (2 Wochen Washout und 8 Wochen Studientabletten) werden die Probanden in der Klinik untersucht (Besuch 1).

Probanden der Gruppe B werden mit Placebo-Tabletten, ähnlich wie Fesoterodin 4 mg, begonnen und haben die Möglichkeit, ebenfalls zu eskalieren.

Alle Probanden haben dann eine 2-wöchige Auswaschphase. Nach der Auswaschphase werden die Probanden in den anderen Arm überführt, in dem die gleichen Muster der Ergebnisbewertung und Dosistitration beibehalten wurden. Die Studie endet nach 20 Wochen. Am Ende der 20 Wochen (Besuch 2) werden die Probanden der Prüfärzte zu Nebenwirkungen befragt, Vitalfunktionen werden untersucht, Nebenwirkungen oder Ereignisse überwacht und Ergebnismessungen werden dokumentiert. Während der gesamten Studie können die Probanden die Studie jederzeit mit Anweisungen abbrechen, um uns über ihre Entscheidung und etwaige Nebenwirkungen zu informieren. Insgesamt wird jeder Proband nach der Aufnahme in die Studie 3 klinische Besuche haben.

Datenanalyseplan:

Der Vergleich zwischen den beiden Studienarmen, der Gruppe, die anfänglich Fesoterodin erhielt, und der Gruppe, die Placebo erhielt, wird mithilfe einer Chi-Quadrat-Analyse durchgeführt. Ein t-Test mit zwei Stichproben wird verwendet, um die Ausgangswerte zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen. Der Wilcoxon-Rangsummentest wird verwendet, um zu berechnen, ob die mittlere Differenz aller Ergebnismaße zwischen Behandlungs- und Placeboperioden signifikant ist.

Unterschiede zwischen Placebo und Behandlungen werden durch Baseline-Maßnahmen angepasst (wo verfügbar und ein 1-Proben-Zeichenrang wurde getestet, bei dem die mittlere Differenz gleich 0 war). Jeder Unterschied wird als Änderung von der Basislinie analysiert.

Das primäre Ergebnismaß ist die Anzahl der Dringlichkeitsepisoden mit einem P-Wert von weniger als 0,05 als statistisch signifikant angesehen. Die vorliegende statistische Analyse sekundärer Maße umfasst eine Reihe von formalen Vergleichen, und daher könnte ein gruppenweiser Fehler 1. Art auftreten.

Einstellungsverfahren:

Die Prüfärzte der Studie senden einen Brief an Kollegen, in dem sie um Überweisungen geeigneter Patienten bitten, die an der Studie interessiert sind. Die Prüfärzte der Studie können den überweisenden Ärzten ein Informationsblatt über die Studie zur Verfügung stellen, das sie den Patienten aushändigen können. Bei Interesse wird sich der Patient mit dem Prüfarzt in Verbindung setzen. Oder mit dokumentierter Erlaubnis des Patienten (z. B. eine Notiz in der Krankenakte weist darauf hin, dass der Hausarzt mit dem Patienten gesprochen hat, der der Kontaktaufnahme zugestimmt hat), kann der Prüfer berechtigt sein, Patienten wegen der Aufnahme zu kontaktieren.

Kliniken unterhalten ein separates, vom CHR genehmigtes Rekrutierungsprotokoll, in dem Patienten gefragt werden, ob sie im Voraus damit einverstanden sind, für Forschungszwecke kontaktiert zu werden. Prüfärzte kontaktieren Patienten bezüglich der Studie in Übereinstimmung mit ihrer unterschriebenen Einwilligung. Die Ermittler werden die Rekrutierung in Betracht ziehen, wenn Patienten mit Parkinson in ihrer Klinik mit Symptomen beim Wasserlassen vorstellig werden. Ihnen wird die Option angeboten, und wenn sie damit einverstanden sind, werden sie für die Aufnahme bewertet. Die Prüfärzte werden gegenüber der Behandlungsgruppe verblindet.

Details zur Vertraulichkeit:

Alle Daten bleiben vertraulich und stehen nur den Ermittlern zur Verfügung. Alle Aufzeichnungen werden mit einer eindeutigen Kennung gekennzeichnet, die den Themen entspricht, um die Vertraulichkeit zu wahren. Aufzeichnungen werden an einem sicheren und verschlossenen Ort aufbewahrt, und elektronische Aufzeichnungen sind passwortgeschützt. Die Studieninformationen werden für die Dauer von 25 Jahren aufbewahrt.

Da es sich um eine von Prüfärzten initiierte Studie handelt, beschränkt sich die Rolle von Pfizer Canada auf die Bereitstellung der Medikamente und des Placebos sowie des für die Durchführung der Studie erforderlichen Budgets. Sie haben das aktuelle Protokoll genehmigt und werden nicht an der weiteren Entscheidungsfindung oder Datenanalyse beteiligt sein. Es bestehen keine weiteren potenziellen Interessenkonflikte.

Stellungnahme zu ethischen Erwägungen:

Die Studie wird gemäß den in der Deklaration von Helsinki (2013) festgelegten ethischen Grundsätzen durchgeführt, eine Ethikgenehmigung wird eingeholt, bevor studienbezogene Verfahren eingeleitet werden, Einwilligungsformulare berücksichtigen das Wohl, den freien Willen und den Respekt der Teilnehmer , einschließlich der Achtung der Privatsphäre.