Fezoterodyna na epizody parcia naglącego w populacji z chorobą Parkinsona

Cel i uzasadnienie badania:

Pacjenci z chorobą Parkinsona (PD) często rozwijają objawy ze strony dolnych dróg moczowych wraz z postępem ciężkości choroby. Najczęstsze objawy to nykturia (częste oddawanie moczu w nocy), częstomocz i parcie na mocz. (1) Wpływ lewodopy i agonistów dopaminy na czynność oddawania moczu w leczeniu objawów motorycznych u pacjentów z PD nie jest jasno poznany, ponieważ wyniki badań są sprzeczne. (2) Objawy pęcherza nadreaktywnego (OAB) są głównie leczone lekami przeciwmuskarynowymi o różnej skuteczności i istnieje obawa o możliwe nasilone ośrodkowe skutki uboczne, takie jak pogorszenie funkcji poznawczych lub motorycznych w tej populacji pacjentów. (3, 4) Obecny standard opieki nad pacjentami z ChP z objawami z dolnego odcinka dróg moczowych wymaga pełnej oceny z wywiadem i badaniem przedmiotowym. Po tym następuje mikroskopowa analiza moczu, 3-dniowy dziennik pęcherza wraz z kilkoma kwestionariuszami. W zależności od objawów niektórzy pacjenci mogą wymagać nieinwazyjnego uroflowmetrii i oceny pozostałości po mikcji, podczas gdy inni zostaną poddani pełnym badaniom urodynamicznym. Zarządzanie objawami oddawania moczu będzie wymagało wstępnych środków zachowawczych i modyfikacji behawioralnych (zmniejszenie ilości napojów zawierających kofeinę i zaprzestanie palenia tytoniu, optymalizacja przyjmowania płynów, utrata masy ciała) oraz ćwiczenia pęcherza moczowego. Jeśli to nie poprawi ich objawów, zaoferowana zostanie doustna farmakoterapia lekami antymuskarynowymi lub agonistami beta-3.

Celem tego protokołu jest porównanie wpływu fezoterodyny i placebo na parcie na mocz i problemy ze snem nocnym w heterogennej populacji pacjentów z PD w sposób krzyżowy. Chociaż OAB można skutecznie leczyć, istnieją przekonujące i naukowo uzasadnione metodologiczne powody jego stosowania, ponieważ uczestnicy badania nie będą narażeni na dodatkowe ryzyko poważnych lub nieodwracalnych szkód w wyniku narażenia na placebo. Badania kontrolowane placebo są najbardziej rygorystycznym testem skuteczności leczenia do oceny terapii medycznej i będą wymagały mniejszej liczby uczestników niż aktywne badania kontrolne. Wreszcie, badania antycholinergiczne wykazały, że mają bardzo duży efekt placebo i są tylko częściowo skuteczne w leczeniu objawów mikcji, co uzasadnia użycie ramienia placebo.

Wielkość próbki:

Jest to wstępne badanie pilotażowe mające na celu określenie wielkości wpływu leczenia fezoterodyną na epizody parcia naglącego u pacjentów z chorobą Parkinsona.

Osoby badane zostaną losowo przydzielone do obu grup poprzez ich stratyfikację według grupy wiekowej (młodsi lub starsi niż 75 lat) i płci.

Analiza mocy i obliczenie wielkości próby nie są istotne w tym badaniu, biorąc pod uwagę jego eksploracyjny charakter. Badacze spodziewają się zrekrutować łącznie 60 pacjentów, aby ukończyli badanie krzyżowe do celów analizy. Liczba ta jest oparta na podobnych badaniach projektowych, w szczególności na jednym przeprowadzonym przez Wagg i in. przyglądając się efektom solifenacyny i oksybutyniny u osób starszych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (6). Wiele innych podobnych badań z grupami osób w wieku od 40 do 77 lat wykazało różnice w skuteczności leków przeciwcholinergicznych w sposób krzyżowy (7-9).

Projekt i opis metodologii:

To randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie w grupach równoległych zostanie przeprowadzone w przychodni. Pacjenci są oceniani i włączani do badania, jeśli są chętni do udziału i spełniają kryteria podczas Wizyty 0. Następnie są losowo przydzielani do grupy A lub B i poddawani ocenie początkowej. Obie grupy przechodzą dwutygodniowy okres wymywania, podczas którego otrzymują placebo.

Osoby z grupy A rozpoczną podawanie fezoterodyny w dawce 4 mg raz dziennie rano po dwutygodniowym okresie wymywania. Będą mieli możliwość zwiększenia dawki do 8 mg (2 tabletki po 4 mg każda) po 4 tygodniach przyjmowania fezoterodyny. Pacjenci będą mieli możliwość powrotu do jednej tabletki (tj. 4 mg) w dowolnym momencie badania. Po 10 tygodniach (2 tygodnie wypłukiwania i 8 tygodni tabletek badanych) osobniki są oceniane w klinice (Wizyta 1).

Osoby z grupy B otrzymają tabletki placebo, podobne do fezoterodyny w dawce 4 mg, z możliwością eskalacji.

Wszyscy badani mają następnie 2-tygodniowy okres wypłukiwania. Po okresie wymywania pacjenci zostaną przeniesieni do przeciwnego ramienia, w którym utrzymano te same wzorce oceny wyników i miareczkowania dawki. Badanie zakończy się po 20 tygodniach. Pod koniec 20 tygodni (Wizyta 2) badani zostaną przesłuchani na temat wszelkich skutków ubocznych, zostaną zbadane parametry życiowe, monitorowane będą działania niepożądane lub zdarzenia, a wyniki zostaną udokumentowane. Przez cały czas trwania badania osoby badane będą mogły zrezygnować z udziału w badaniu w dowolnym momencie, prosząc o poinformowanie nas o swojej decyzji i wszelkich niepożądanych skutkach. Ogólnie rzecz biorąc, każdy uczestnik będzie miał 3 wizyty kliniczne po włączeniu do badania.

Plan analizy danych:

Porównanie dwóch ramion badania, grupy, która początkowo otrzymywała fezoterodynę, z tą, która otrzymywała placebo, zostanie przeprowadzone przy użyciu analizy chi-kwadrat. Do porównania wyników wyjściowych między dwiema grupami zostanie użyty test t dla 2 próbek. Test sumy rang Wilcoxona zostanie wykorzystany do obliczenia, czy średnia różnica wszystkich miar wyników między okresami leczenia i placebo jest znacząca.

Różnice między placebo a leczeniem zostaną skorygowane za pomocą pomiarów wyjściowych (jeśli są dostępne i zbadano rangę znaku 1 próbki, aby średnia różnica była równa 0). Każda różnica zostanie przeanalizowana jako zmiana w stosunku do linii bazowej.

Podstawową miarą wyniku będzie liczba epizodów parcia naglącego, z wartością P mniejszą niż 0,05 uważane za statystycznie istotne. Niniejsza analiza statystyczna miar wtórnych obejmuje szereg porównań formalnych, w związku z czym może wystąpić grupowy błąd I rodzaju.

Procedury rekrutacyjne:

Badacze wyślą list do kolegów z prośbą o skierowanie kwalifikujących się pacjentów zainteresowanych badaniem. Badacze badania mogą przekazać lekarzom kierującym arkusz informacyjny dotyczący badania, aby przekazać go pacjentom. W przypadku zainteresowania pacjent skontaktuje się z badaczem. Lub, za udokumentowaną zgodą pacjenta (np. notatka w dokumentacji medycznej wskazuje, że lekarz podstawowej opieki zdrowotnej rozmawiał z pacjentem, który zgodził się na kontakt), badacz może mieć pozwolenie na kontaktowanie się z pacjentami w sprawie rejestracji.

Kliniki prowadzą oddzielny protokół rekrutacji zatwierdzony przez CHR, który pyta pacjentów, czy wyrażą zgodę z wyprzedzeniem na kontakt w celu przeprowadzenia badań. Badacze kontaktują się z pacjentami w sprawie badania zgodnie z ich podpisaną zgodą. Badacze rozważą rekrutację, gdy pacjenci z PD zgłaszają się do ich kliniki z objawami oddawania moczu. Zostanie im przedstawiona opcja, a jeśli się zgodzą, zostaną ocenieni pod kątem włączenia. Badacze będą ślepi na grupę leczoną.

Szczegóły dotyczące poufności:

Wszystkie dane pozostaną poufne i będą dostępne wyłącznie dla badaczy. Wszystkie zapisy będą identyfikowane unikalnym identyfikatorem, odpowiadającym podmiotom, w celu zachowania poufności. Dokumentacja będzie przechowywana w jednym bezpiecznym i zamkniętym miejscu, a dokumentacja elektroniczna będzie chroniona hasłem. Informacje o badaniu będą przechowywane przez okres 25 lat.

Ponieważ jest to badanie zainicjowane przez badacza, rola firmy Pfizer Canada ogranicza się do dostarczenia leków i placebo, a także do zapewnienia budżetu wymaganego do przeprowadzenia badania. Zatwierdzili obecny protokół i nie będą zaangażowani w dalsze podejmowanie decyzji ani analizę danych. Nie ma innych potencjalnych konfliktów interesów.

Oświadczenie dotyczące kwestii etycznych:

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej (2013), zgoda etyczna zostanie uzyskana przed rozpoczęciem procedur związanych z badaniem, formularze zgody będą uwzględniać dobro, wolną wolę i szacunek uczestników , w tym poszanowanie prywatności.