Fésotérodine sur les épisodes d'urgence dans la population atteinte de la maladie de Parkinson

Objectif et justification de l'étude :

Les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) développent couramment des symptômes des voies urinaires inférieures à mesure que la gravité de leur maladie progresse. Les symptômes les plus fréquents sont la nycturie (fréquence urinaire nocturne), la pollakiurie et l'urgence urinaire. (1) Les effets sur la fonction mictionnelle de la lévodopa et des agonistes de la dopamine pour le traitement des symptômes moteurs chez les patients atteints de MP ne sont pas clairement compris car les études concluent à des résultats contradictoires. (2) Leurs symptômes d'hyperactivité vésicale (VHA) sont principalement gérés avec des antimuscariniques d'efficacité variable, et on craint d'éventuels effets secondaires centraux accrus tels qu'une détérioration cognitive ou motrice chez cette population de patients. (3, 4) La norme actuelle de soins pour les patients parkinsoniens présentant des symptômes des voies urinaires inférieures nécessite une évaluation complète avec anamnèse et examen physique. Ceci est suivi d'une analyse d'urine microscopique, d'un journal de la vessie de 3 jours ainsi que de plusieurs questionnaires. Selon leurs symptômes, certains patients peuvent nécessiter une débitmétrie non invasive et une évaluation des résidus post-mictionnels, tandis que d'autres subiront des études urodynamiques complètes. La gestion de leurs symptômes mictionnels nécessitera des mesures conservatrices initiales et des modifications comportementales (réduction des boissons caféinées et arrêt du tabac, optimisation de l'apport hydrique, perte de poids) et un entraînement de la vessie. Si cela ne parvient pas à améliorer leurs symptômes, une pharmacothérapie orale sera proposée avec des antimuscariniques ou des bêta-3 agonistes.

Le but de ce protocole est de comparer l'impact de la fésotérodine au placebo sur l'urgence urinaire et les problèmes de sommeil nocturnes dans une population hétérogène de patients parkinsoniens de manière croisée. Bien que l'hyperactivité vésicale puisse être traitée efficacement, il existe des raisons méthodologiques convaincantes et scientifiquement valables pour son utilisation, car les participants à l'étude ne seront pas confrontés à des risques supplémentaires de dommages graves ou irréversibles liés à l'exposition au placebo. Les essais contrôlés par placebo sont le test le plus rigoureux de l'efficacité d'un traitement pour évaluer une thérapie médicale et nécessiteront moins de sujets que les essais contrôlés actifs. Enfin, les études anticholinergiques ont montré un effet placebo très important et ne sont que partiellement efficaces dans le traitement des symptômes mictionnels, ce qui justifie l'utilisation d'un bras placebo.

Taille de l'échantillon:

Il s'agit d'une première étude pilote visant à identifier l'ampleur de l'effet du traitement par la fésotérodine sur les épisodes d'urgence chez les patients atteints de MP.

Les sujets seront randomisés dans les deux groupes en les stratifiant selon leur tranche d'âge (plus jeune ou plus de 75 ans) et leur sexe.

L'analyse de puissance et le calcul de la taille de l'échantillon ne sont pas pertinents dans cette étude compte tenu de sa nature exploratoire. Les enquêteurs prévoient de recruter un total de 60 patients pour compléter l'étude croisée à des fins d'analyse. Ce nombre est basé sur des études de conception similaires, en particulier celle de Wagg et al. examinant les effets de la solifénacine et de l'oxybutynine chez les personnes âgées présentant une déficience cognitive légère (6). De nombreuses autres études similaires avec des groupes de sujets variant entre 40 et 77 ans ont démontré des différences d'efficacité des anticholinergiques de manière croisée (7-9).

Conception et description de la méthodologie :

Cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, croisée et à groupes parallèles sera réalisée dans une clinique externe. Les sujets sont évalués et inclus dans l'étude s'ils souhaitent participer et répondent aux critères lors de la visite 0. Ils sont ensuite randomisés dans le groupe A ou B et subissent une évaluation de base. Les deux groupes subissent une période de sevrage de deux semaines au cours de laquelle ils reçoivent un placebo.

Les sujets du groupe A commenceront la fésotérodine 4 mg une fois par jour le matin après la période de sevrage de deux semaines. Ils auront la possibilité de passer à 8 mg (2 comprimés de 4 mg chacun) après 4 semaines de fésotérodine. Les patients auront la possibilité de revenir à un comprimé (c'est-à-dire 4 mg) à tout moment de l'étude. À 10 semaines (2 semaines de sevrage et 8 semaines de comprimés à l'étude), les sujets sont évalués en clinique (visite 1).

Les sujets du groupe B commenceront à prendre des comprimés placebo, similaires à la fésotérodine 4 mg, et auront également la possibilité d'augmenter la dose.

Tous les sujets ont ensuite une période de sevrage de 2 semaines. Après la période de sevrage, les sujets seront transférés dans le bras opposé dans lequel les mêmes schémas d'évaluation des résultats et de titration de la dose ont été maintenus. L'étude se terminera à 20 semaines. Au bout de 20 semaines (visite 2), les sujets des investigateurs seront interrogés sur les effets secondaires, les signes vitaux seront examinés, les réactions ou événements indésirables surveillés et les mesures des résultats seront documentées. Tout au long de l'étude, les sujets pourront abandonner à tout moment avec des instructions pour nous informer de leur décision et de tout effet indésirable. Dans l'ensemble, chaque sujet aura 3 visites cliniques après son inscription à l'étude.

Plan d'analyse des données :

La comparaison entre les 2 bras de l'étude, le groupe qui a initialement reçu la fésotérodine avec celui qui a reçu le placebo, sera réalisée à l'aide d'une analyse du chi carré. Un test t à 2 échantillons sera utilisé pour comparer les scores de base entre les 2 groupes. Le test de somme des rangs de Wilcoxon sera utilisé pour calculer si la différence moyenne de toutes les mesures de résultats entre les périodes de traitement et de placebo est significative.

Les différences entre le placebo et les traitements seront ajustées par des mesures de base (le cas échéant et un rang de signe à 1 échantillon testé que la différence moyenne équivaut à 0). Toute différence sera analysée comme un changement par rapport à la ligne de base.

Le critère de jugement principal sera le nombre d'épisodes d'urgence, avec une valeur P inférieure à 0,05 considérée comme statistiquement significative. La présente analyse statistique des mesures secondaires englobe un certain nombre de comparaisons formelles et, par conséquent, une erreur de type I au niveau du groupe pourrait se produire.

Modalités de recrutement :

Les investigateurs de l'étude enverront une lettre à leurs collègues demandant des références de patients éligibles intéressés par l'étude. Les investigateurs de l'étude peuvent fournir aux médecins référents une fiche d'information sur l'étude à remettre aux patients. S'il est intéressé, le patient contactera l'investigateur. Ou, avec l'autorisation documentée du patient (par exemple, une note dans le dossier médical indique que le fournisseur de soins primaires a parlé avec le patient qui a accepté d'être contacté), l'enquêteur peut être autorisé à contacter les patients au sujet de l'inscription.

Les cliniques maintiennent un protocole de recrutement distinct approuvé par le CHR qui demande aux patients s'ils acceptent à l'avance d'être contactés pour la recherche. Les enquêteurs contactent les patients au sujet de l'étude conformément à leur consentement signé. Les enquêteurs envisageront le recrutement lorsque des patients atteints de MP se présenteront à leur clinique avec des symptômes de miction. L'option leur sera présentée et s'ils sont d'accord, ils seront ensuite évalués pour inclusion. Les investigateurs ne connaîtront pas le groupe de traitement.

Détails sur la confidentialité :

Toutes les données resteront confidentielles et ne seront disponibles que pour les enquêteurs. Tous les enregistrements seront identifiés avec un identifiant unique, correspondant aux sujets, pour maintenir la confidentialité. Les dossiers seront conservés dans un endroit sûr et verrouillé, et les dossiers électroniques seront protégés par un mot de passe. Les informations de l'étude seront conservées pendant une durée de 25 ans.

Comme il s'agit d'un essai à l'initiative d'un chercheur, le rôle de Pfizer Canada se limite à fournir les médicaments et le placebo, ainsi que le budget nécessaire à la réalisation de l'étude. Ils ont approuvé le protocole actuel et ne seront pas impliqués dans la prise de décision ou l'analyse des données. Il n'y a pas d'autres conflits d'intérêts potentiels.

Déclaration sur les considérations éthiques :

L'étude sera menée selon les principes éthiques énoncés dans la Déclaration d'Helsinki (2013), l'approbation éthique sera obtenue avant d'initier les procédures liées à l'étude, les formulaires de consentement prendront en considération le bien-être, le libre arbitre et le respect des participants , y compris le respect de la vie privée.