Fesoterodin o naléhavých epizodách u populace s Parkinsonovou chorobou

Účel a zdůvodnění studie:

U pacientů s Parkinsonovou nemocí (PD) se s progresí závažnosti onemocnění běžně rozvinou symptomy dolních močových cest. Nejčastějšími příznaky jsou nykturie (noční frekvence močení), frekvence močení a urgence. (1) Účinky levodopy a agonistů dopaminu na mikční funkci při léčbě motorických symptomů u pacientů s PD nejsou jasně pochopeny, protože studie docházejí k rozporuplným výsledkům. (2) Jejich symptomy hyperaktivního močového měchýře (OAB) jsou primárně léčeny antimuskariniky s různou účinností a existuje obava z možných zvýšených centrálních vedlejších účinků, jako je kognitivní nebo motorické zhoršení u této populace pacientů. (3, 4) Současný standard péče o pacienty s PD se symptomy dolních močových cest vyžaduje úplné zhodnocení s anamnézou a fyzikálním vyšetřením. Poté následuje mikroskopická analýza moči, 3denní deník močového měchýře spolu s několika dotazníky. Podle jejich symptomů mohou někteří pacienti vyžadovat neinvazivní uroflowmetrii a posouzení postmikčního rezidua, zatímco jiní podstoupí kompletní urodynamické studie. Léčba jejich mikčních symptomů bude vyžadovat počáteční konzervativní opatření a úpravy chování (omezení nápojů s kofeinem a odvykání kouření, optimalizace příjmu tekutin, hubnutí) a trénink močového měchýře. Pokud to nezlepší jejich symptomy, bude nabídnuta perorální farmakoterapie s antimuskariniky nebo beta-3 agonisty.

Účelem tohoto protokolu je zkříženým způsobem porovnat vliv fesoterodinu s placebem na močovou urgenci a problémy nočního spánku u heterogenní populace pacientů s PD. Ačkoli OAB lze účinně léčit, existují přesvědčivé a vědecky podložené metodologické důvody pro jeho použití, protože účastníci studie nebudou čelit dalším rizikům vážného nebo nevratného poškození v důsledku expozice placebu. Placebem kontrolované studie jsou nejpřísnějším testem účinnosti léčby pro hodnocení léčebné terapie a budou vyžadovat méně subjektů než studie s aktivní kontrolou. A konečně, anticholinergní studie ukázaly, že mají velmi velký placebo efekt a jsou pouze částečně účinné při léčbě symptomů vyprazdňování, což ospravedlňuje použití ramene s placebem.

Velikost vzorku:

Toto je počáteční pilotní studie k identifikaci velikosti účinku léčby fesoterodinem na urgentní epizody u pacientů s PD.

Subjekty budou randomizovány do obou skupin jejich stratifikací podle jejich věkové skupiny (mladší nebo starší než 75 let) a pohlaví.

Analýza výkonu a výpočet velikosti vzorku nejsou v této studii vzhledem k její průzkumné povaze relevantní. Vyšetřovatelé očekávají, že naberou celkem 60 pacientů, aby dokončili křížovou studii pro účely analýzy. Toto číslo je založeno na podobných designových studiích, zejména na studii Wagg et al. sledování účinků solifenacinu a oxybutyninu u starších dospělých s mírnou kognitivní poruchou (6). Mnoho dalších podobných studií se skupinami subjektů v rozmezí 40 až 77 let prokázalo rozdíly v účinnosti anticholinergik zkříženým způsobem [7-9].

Návrh a popis metodiky:

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená studie s paralelními skupinami bude provedena na ambulanci. Subjekty jsou hodnoceny a zahrnuty do studie, pokud jsou ochotny se zúčastnit a splňují kritéria při návštěvě 0. Poté jsou randomizovány do skupiny A nebo B a podstoupí základní hodnocení. Obě skupiny podstupují dvoutýdenní vymývací období, během kterého jim je podáváno placebo.

Subjekty ve skupině A budou zahájeny na fesoterodinu 4 mg jednou denně ráno po dvoutýdenním vymývacím období. Budou mít možnost zvýšit na 8 mg (2 tablety po 4 mg) po 4 týdnech léčby fesoterodinem. Pacienti budou mít možnost se kdykoli ve studii vrátit k jedné tabletě (tj. 4 mg). V 10 týdnech (2 týdny vymývání a 8 týdnů studijních tablet) jsou subjekty hodnoceny na klinice (návštěva 1).

Subjekty skupiny B začnou užívat placebo tablety, podobné fesoterodinu 4 mg, a budou mít také možnost eskalovat.

Všechny subjekty pak mají 2týdenní vymývací období. Po vymývací periodě budou subjekty převedeny do opačného ramene, ve kterém byly zachovány stejné vzorce hodnocení výsledku a titrace dávky. Studie bude ukončena za 20 týdnů. Na konci 20 týdnů (návštěva 2) budou vyšetřovatelé dotazováni na jakékoli vedlejší účinky, budou vyšetřeny vitální funkce, sledovány nežádoucí reakce nebo příhody a budou dokumentována výsledná opatření. V průběhu studie budou moci subjekty kdykoli odstoupit s pokyny, aby nás informovali o svém rozhodnutí a o jakýchkoli nežádoucích účincích. Celkově bude mít každý subjekt po zařazení do studie 3 klinické návštěvy.

Plán analýzy dat:

Srovnání mezi 2 větvemi studie, skupinou, která zpočátku dostávala fesoterodin a skupinou, která dostávala placebo, bude provedeno pomocí analýzy chí-kvadrát. 2-vzorkový t test bude použit k porovnání výchozího skóre mezi 2 skupinami. Wilcoxonův rank-sum test bude použit k výpočtu, zda je průměrný rozdíl všech výsledných měření mezi obdobími léčby a placeba významný.

Rozdíly mezi placebem a léčbou budou upraveny základními měřeními (pokud jsou k dispozici, a testovaným hodnocením 1-vzorkového znaku, že průměrný rozdíl se rovná 0). Jakýkoli rozdíl bude analyzován jako změna od základní linie.

Primárním výsledným měřítkem bude počet naléhavých epizod s hodnotou P menší než 0,05 považovány za statisticky významné. Současná statistická analýza sekundárních opatření zahrnuje řadu formálních srovnání, a proto by mohlo dojít ke skupinové chybě typu I.

Postupy náboru:

Vyšetřovatelé studie zašlou dopis kolegům s žádostí o doporučení vhodných pacientů se zájmem o studii. Zkoušející studie mohou poskytnout doporučujícím lékařům informační list o studii, který dají pacientům. V případě zájmu bude pacient kontaktovat zkoušejícího. Nebo s doloženým souhlasem pacienta (např. poznámka v lékařském záznamu uvádí, že poskytovatel primární péče mluvil s pacientem, který souhlasil s tím, že bude kontaktován), může být vyšetřujícímu povoleno kontaktovat pacienty ohledně registrace.

Kliniky udržují samostatný náborový protokol schválený CHR, který se pacientů ptá, zda budou předem souhlasit s tím, aby byli kontaktováni za účelem výzkumu. Vyšetřovatelé kontaktují pacienty ohledně studie v souladu s jejich podepsaným souhlasem. Vyšetřovatelé zváží nábor, když se pacienti s PD dostaví na jejich kliniku se symptomy močení. Bude jim předložena možnost, a pokud budou souhlasit, budou posouzeni pro zařazení. Vyšetřovatelé budou zaslepeni vůči léčené skupině.

Podrobnosti o důvěrnosti:

Všechny údaje zůstanou důvěrné a budou k nim mít přístup pouze vyšetřovatelé. Všechny záznamy budou z důvodu zachování důvěrnosti identifikovány jedinečným identifikátorem odpovídajícím subjektům. Záznamy budou uchovávány na jednom bezpečném a uzamčeném místě a elektronické záznamy budou chráněny heslem. Informace o studiu budou uchovávány po dobu 25 let.

Vzhledem k tomu, že se jedná o studii iniciovanou výzkumnými pracovníky, je role společnosti Pfizer Canada omezena na poskytování léků a placeba a také na rozpočet potřebný k provedení studie. Schválili aktuální protokol a nebudou se podílet na dalším rozhodování ani analýze dat. Neexistují žádné další potenciální střety zájmů.

Prohlášení o etických úvahách:

Studie bude provedena podle etických zásad uvedených v Helsinské deklaraci (2013), před zahájením postupů souvisejících se studií bude získán etický souhlas, formuláře souhlasu budou brát v úvahu pohodu, svobodnou vůli a respekt účastníků včetně respektování soukromí.