PCV10 Immunogenicitetsundersøgelse Nepal 2015

BAGGRUND OG BEGRUNDELSE Streptococcus pneumoniae er den dominerende årsag til bakteriel lungebetændelse, meningitis og septikæmi hos børn over hele verden og påvirker uforholdsmæssigt meget børn fra udviklingslande. Pneumokokkonjugatvacciner (PCV'er) reducerer pneumokoksygdomsbyrden ved direkte beskyttelse og ved at reducere nasopharyngeal transport og derved forhindre overførsel og inducere besætningsbeskyttelse.

I Nepal er invasiv pneumokoksygdom (IPD) ansvarlig for en betydelig sygdomsbyrde hos børn. Overvågning udført siden 2005 på Patan Hospital, Kathmandu, indikerer, at størstedelen af ​​IPD skyldes serotype 1, 5 og 14, og at den største andel forekommer i slutningen af ​​spædbarnsalderen og småbørn.7 Vaccineintroduktion begyndte i januar 2015 med PCV10. GAVI (Gavi, The Vaccine Alliance) har finansieret et konsekvensanalyseprogram (herunder IPD, lungebetændelse, nasopharyngeal (NP) kolonisering og sundhedsøkonomi), som er i gang.

Et randomiseret kontrolleret forsøg udført af efterforskere på Patan Hospital i samarbejde med Oxford Vaccine Group, ved brug af en 10-valent PCV, viste, at en to-dosis prime (ved 6 og 14 uger) og 9-måneders booster havde non-inferior immunogenicitet ved 18 uger og 10 måneder og overlegen immunogenicitet i den tidlige barndom (2-4 år) sammenlignet med en konventionel 3-dosis priming-skema (6, 10 og 14 uger). Denne prime- og boost-plan med to doser, med 8 ugers interval mellem priming-doserne, er blevet vedtaget som en acceptabel tidsplan af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og anbefalet i slutningen af ​​2014 af Nepals sundhedsministerium som følge af undersøgelse. WHO har dog også anbefalet at indføre en enkelt inaktiveret poliomyelitisvirusvaccine ved 14-ugers alderen for at mindske risikoen for udbrud fra vaccineafledt serotype 2 poliomyelitisvirus for at beskytte mod serotype 2 poliomyelitisvirus, når lande skifter til bivalent OPV (oral poliovaccine) fra trivalent OPV, og for at øge immunogeniciteten mod poliomyelitis-vaccine serotype 1 og 3. Dette har skabt et programmatisk dilemma og bekymringer omkring vaccinedækning som et resultat af krævet tre injektioner ved det 14-ugers besøg. Derfor har det nepalesiske sundhedsministerium, baseret på disse bekymringer omkring offentlig accept og gennemførlighed, besluttet at flytte den anden PCV10 priming dosis fra 14 uger til 10 ugers alder. I betragtning af denne beslutning er det væsentligt at evaluere immunogeniciteten af ​​det tilsigtede skema, sammenligne det med skemaet, der har vist sig at give et niveau af immunogenicitet, der ville forudsige væsentlig programpåvirkning på sygdom og kolonisering. Denne betydning øges yderligere, da Nepal PCV10-påvirkningsundersøgelsen i øjeblikket er i gang, og de begrænsede data om to-dosis priming-skemaer med et interval på en måned mellem priming-doser i andre indstillinger viser en reduktion i immunogenicitet.

Derfor vil denne undersøgelse blive udført for at evaluere immunogeniciteten af ​​den 10-valente PCV-priming efter 6 og 10 uger, som implementeres af det nepalesiske sundhedsministerium, sammenlignet med priming ved 6 og 14 ugers alderen hos raske nepalesiske spædbørn. I begge grupper vil der blive givet en PCV10 booster ved 9 måneders alderen.

Nepal Nepal er et lavindkomstland i Sydasien med en befolkning på 25,8 millioner mennesker og en anslået dødelighed på under 5 år på 54/1000 levendefødte. Adgangen til sundhedspleje varierer betydeligt inden for landet, men så få som 18 % af børn under 5 år med lungebetændelse bliver bragt til sundhedsfaciliteter. Hovedstaden, Kathmandu, ligger i en stor dal, som i 2011 havde en samlet befolkning på omkring 1.744.240 mennesker, hvoraf cirka 10% var børn under 5 år.

Størstedelen af ​​børn i Nepal modtager vaccination gennem lokale myndigheders ambulatorier. Den nationale program for udvidet immunisering (EPI) som følges i Nepal omfatter i øjeblikket Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ved fødslen, difteri-stivkrampe-helcellet pertussis-hepatitis B-Haemophilus influenzae type b (DTwP-HBV-Hib) og oral Polio (OPV) vacciner ved 6, 10 og 14 ugers alderen, IPV ved 14 ugers alderen, mæslinger og røde hunde vaccine ved 9 måneders alderen, japansk encephalitis (JE) vaccine ved 12-23 måneders alderen (kun i endemiske områder Kathmandu er en af ​​disse regioner) og tetanustoksoid under graviditet. Vaccinedækningen er høj i Nepal med over 90 % af spædbørn, der har modtaget DTP, efter 14 ugers alderen inden for de seneste 3 år. PCV10-vaccine efter 6 og 10 uger og en booster ved 9 måneders alderen blev kun påbegyndt i den nye fødselskohorte (dvs. intet indhentningsprogram er ved at blive iværksat) fra januar 2015 med udrulning, der begynder i den vestlige del af landet og forventes at nå hele landet i slutningen af ​​2015.

Patan Academy of Health Sciences og Patan Hospital vil lede denne undersøgelse i Nepal. Patan Hospital er et af kun to hospitaler i Kathmandu med pædiatriske henvisninger og indlæggelsestjenester og er baseret i Lalitpur i den sydlige del af byen. Over 300 børn påbegynder immunisering på 'Under 14-klinikken' i Patan Hospitals pædiatriske ambulatorium hver måned.

Pneumokoksygdom i Kathmandu Løbende overvågning af IPD-serotyper har fundet sted på Patan Hospital i Kathmandu siden 2005 og identificerer alle pædiatriske indlæggelser, fra hvem pneumokok er isoleret fra normalt sterile kropsvæsker. Dette program blev oprindeligt finansieret gennem PneumoADIP som en del af South Asia Pneumococcal Alliance (SAPNA) med omfattende indsamling af kliniske, radiologiske og laboratoriedata, der viser, at pneumococcus er en væsentlig årsag til sygdom hos børn i Kathmandu, og er i øjeblikket finansieret af verden Sundhedsorganisation.

Analyse af disse data frem til slutningen af ​​2012 viser en overvægt af ikke-vaccine serotyper i den tidlige spæde barndom, efterfulgt af et skift mod vaccineserotyper, især serotype 1, i den sene spæde barndom og ind i barndommen. Fundet af serotype 1, 5 og 14 for at være de hyppigste sygdomsfremkaldende isolater er i overensstemmelse med data, der er opsummeret i Global Serotype Project, som viste, at serotypesygdomme i lavindkomstlande var 14, 5, 1, 6B, 19F, 23F og 6A. Aldersfordelingen af ​​vaccinetypesygdom forstærker vigtigheden af ​​at påbegynde vaccinedækning tidligt i spædbarnsalderen, således at tidlig boostning ved 9 måneder kan udføres for at opretholde dækningen i den tidlige barndom.

Immunogenicitet af PCV10 i Kathmandu Vi har tidligere udført et åbent, parallelgruppe, randomiseret kontrolleret forsøg på Patan Hospital, Kathmandu, Nepal fra juni 2010 til november 2011 med opfølgning mellem februar og oktober 2013. I denne undersøgelse sammenlignede vi det daværende WHO anbefalede PCV-skema med tre priming-doser i den tidlige spæde barndom (6, 10 og 14 uger) med en 2-dosis prime (6 og 14 uger) og boost ved 9 måneders alderen. Vi demonstrerede ved brug af den ti-valente PCV (PCV10), at to-dosis-prime med booster efter 9 måneder gav analog immunogenicitet til tre-dosis-prime-skemaet under den tidlige spæde barndom, med forbedret beskyttelse gennem den tidlige barndom.

Global Polio Eradication Initiative I løbet af det sidste årti har den orale poliomyelitis-vaccine (OPV) været ekstremt effektiv til at forebygge vildtype-poliosygdom over hele verden, inklusive Nepal. OPV, der anvendes i rutinevaccineskemaet, indeholder tre serotyper af svækket poliomyelitisvirus (type 1, 2 og 3), og har lettet udryddelsen af ​​vildtypepoliomyelitis i Nepal. I meget sjældne tilfælde kan sygdom opstå som følge af cirkulerende vaccine-afledte poliovirus (cVDPV), især af serotype 2. I lande som Nepal er der således en situation, hvor vildtypesygdom er blevet udryddet, men der er stadig en sjælden risiko for vaccineafledte sygdomsudbrud. Dette havde ført til forslaget om at skifte til en bivalent OPV (type 1 og 3), globalt. Dette kan dog ikke ske, medmindre populationer er beskyttet mod type 2-sygdom på andre måder. Ydermere genererer den inaktiverede poliomyelitis-vaccine (IPV), som administreres som en intramuskulær injektion, immunitet ved hjælp af dræbte stammer af de tre poliomyelitis-serotyper og frembringer således ikke vaccinetypesygdom eller resulterer i fremkomsten af ​​cVDPV-udbrud. Dette har fået WHO til at anbefale indførelse af IPV for at afbryde og mindske risikoen for cVDPV type 2 sygdom, forud for indfasningen af ​​den bivalente OPV og ophør af OPV-type 2 brug. I Nepal er der nu implementeret en enkelt dosis af IPV ved 14 ugers alder ud over rutineskemaet for trivalent OPV (september 2014). Nepal var det første GAVI (Gavi The Vaccine Alliance) land, der introducerede IPV, og er klar til at deltage i det globalt synkroniserede skifte til bivalent OPV, der vil blive koordineret af WHO i 2016. IPV gives ved 14 ugers alderen; det foreslåede PCV10-program på 6 uger, 14 uger og 9 måneder betød, at børn ville modtage tre injektioner ved 14 ugers alderen (IPV, PCV10 og dosis 3 af DTwP-HBV-Hib-vaccine). Sundhedsudbydernes og sundhedsministeriets opfattelse er, at dette ikke vil være acceptabelt og vil føre til reduceret vaccinedækning. Derfor har det nepalesiske sundhedsministerium i januar 2015 indført PCV10 på et skema på 6 uger, 10 uger og 9 måneder.

Baseret på lokalt tilgængelige IPD-data og et tidligere immunogenicitetsstudie i Kathmandu, er pneumokokkonjugatvaccination med PCV10 med to priming-doser efter 6 og 14 uger efterfulgt af en 9-måneders booster blevet påvist at være WHO's foretrukne skema sammenlignet med en tre- dosis prime only-skema. Men WHO har også anbefalet indførelse af en enkelt dosis IPV ved 14 ugers alderen for at udrydde poliomyelitis serotype 2-vaccinestammesygdom. Lokale eksperter forventer en dårlig optagelse af vaccine ved 14 ugers alderen på grund af stigningen i antallet af injektioner fra én til tre på dette tidspunkt. Den nepalesiske regering har derfor foreslået at flytte 14 ugers PCV10 priming dosis til det tidligere 10 ugers tidspunkt, men der er ingen immunogenicitetsdata til støtte for denne beslutning. Derfor vil denne undersøgelse sigte mod at sammenligne immunogeniciteten ved at give de to PCV10-primingdoser efter 6 og 10 uger med den efter 6 og 14 uger. Derudover vil denne undersøgelse også evaluere bivirkningsprofilen efter 14 ugers aldersbesøg i de to behandlingsarme.