PCV10 immunogenitetsstudie Nepal 2015

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE Streptococcus pneumoniae er den dominerende årsaken til bakteriell lungebetennelse, hjernehinnebetennelse og septikemi hos barn over hele verden, og rammer barn fra utviklingsland uforholdsmessig. Pneumokokkkonjugatvaksiner (PCV) reduserer pneumokokksykdomsbyrden ved direkte beskyttelse og ved å redusere nasofaryngeal transport, og forhindrer derved overføring og induserer flokkbeskyttelse.

I Nepal er invasiv pneumokokksykdom (IPD) ansvarlig for en betydelig sykdomsbyrde hos barn. Overvåking utført siden 2005 ved Patan Hospital, Kathmandu indikerer at flertallet av IPD skyldes serotype 1, 5 og 14, og at den største andelen forekommer sent i spedbarnsalderen og i småbarnsalderen.7 Vaksinen begynte i januar 2015 med PCV10. GAVI (Gavi, The Vaccine Alliance) har finansiert et konsekvensanalyseprogram (inkludert IPD, lungebetennelse, nasopharyngeal (NP) kolonisering og helseøkonomi), som er i gang.

En randomisert kontrollert studie utført av etterforskere ved Patan Hospital i samarbeid med Oxford Vaccine Group, ved bruk av en 10-valent PCV, viste at en to-dose prime (ved 6 og 14 uker) og 9 måneders booster hadde ikke-inferior immunogenisitet ved 18 uker og 10 måneder og overlegen immunogenisitet i tidlig barndom (2-4 år) sammenlignet med en konvensjonell tre-dose priming-skjema (6, 10 og 14 uker). Denne to-dose priming- og boost-planen, med et 8-ukers intervall mellom priming-dosene, har blitt tatt i bruk som en akseptabel tidsplan av Verdens helseorganisasjon (WHO) og anbefalt sent i 2014 av Nepals helsedepartement som et resultat av studere. Imidlertid har WHO også anbefalt innføring av en enkelt inaktivert poliomyelittvirusvaksine ved 14 ukers alder for å redusere risikoen for utbrudd fra vaksineavledet serotype 2 poliomyelittvirus, for å beskytte mot serotype 2 poliomyelittvirus når landene går over til bivalent OPV (oral poliovaksine) fra trivalent OPV, og for å øke immunogenisiteten mot poliomyelittvaksine serotype 1 og 3. Dette har skapt et programmatisk dilemma og bekymringer rundt vaksinedekning som et resultat av tre injeksjoner ved det 14 uker lange besøket. Derfor har det nepalesiske helsedepartementet, basert på disse bekymringene rundt offentlig aksept og gjennomførbarhet, besluttet å flytte den andre PCV10-primingdosen fra 14 uker til 10 ukers alder. Gitt denne beslutningen er det viktig å evaluere immunogenisiteten til den tiltenkte planen, sammenligne den med planen som har vist seg å gi et nivå av immunogenisitet som vil forutsi betydelig programpåvirkning på sykdom og kolonisering. Denne betydningen økes ytterligere gitt at Nepal PCV10-påvirkningsstudien for tiden er i gang og de begrensede dataene om to-dose-priming-planer med en måneds intervall mellom priming-doser i andre settinger viser en reduksjon i immunogenisitet.

Derfor vil denne studien bli utført for å evaluere immunogenisiteten til den 10-valente PCV-primingen ved 6 og 10 uker som implementeres av Nepals helsedepartement, sammenlignet med priming ved 6 og 14 ukers alder hos friske nepalesiske spedbarn. I begge gruppene vil en PCV10 booster bli gitt ved 9 måneders alder.

Nepal Nepal er et lavinntektsland i Sør-Asia med en befolkning på 25,8 millioner mennesker og en estimert dødelighet på under 5 år på 54/1000 levendefødte. Tilgangen til helsehjelp varierer betydelig i landet, men så få som 18 % av barn under 5 år med lungebetennelse blir tatt til helseinstitusjoner. Hovedstaden, Kathmandu, ligger i en stor dal, som i 2011 hadde en total befolkning på rundt 1 744 240 mennesker, med omtrent 10 % av disse barn under 5 år.

Flertallet av barna i Nepal får vaksinasjon gjennom lokale myndigheters poliklinikker. Det nasjonale programmet for utvidet immunisering (EPI) som følges i Nepal inkluderer for tiden Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ved fødselen, difteri-stivkrampe-helcellet pertussis-hepatitt B-Haemophilus influenzae type b (DTwP-HBV-Hib) og oral Polio (OPV) vaksiner ved 6, 10 og 14 ukers alder, IPV ved 14 ukers alder, meslinger og røde hunder vaksine ved 9 måneders alder, japansk encefalitt (JE) vaksine ved 12-23 måneders alder (kun i endemiske områder Katmandu er en av disse regionene) og tetanustoksoid under graviditet. Vaksinedekningen er høy i Nepal, med over 90 % av spedbarn som har fått DTP, etter 14 ukers alder de siste 3 årene. PCV10-vaksine ved 6 og 10 uker og en booster ved 9 måneders alder ble initiert kun i den nye fødselskohorten (dvs. ingen opphentingsprogram blir satt i gang) fra januar 2015 med utrulling som begynner vest i landet og forventes å nå hele landet innen slutten av 2015.

Patan Academy of Health Sciences og Patan Hospital vil lede denne studien i Nepal. Patan Hospital er ett av bare to sykehus i Katmandu med pediatrisk henvisning og døgntjenester og har base i Lalitpur, sør i byen. Over 300 barn starter vaksinering ved 'Under 14-klinikken' i Patan Hospitals barnepoliklinikk hver måned.

Pneumokokksykdom i Kathmandu Pågående overvåking av IPD-serotyper har foregått ved Patan Hospital i Kathmandu siden 2005, og identifiserer alle pediatriske innleggelser fra hvem pneumokokker er isolert fra normalt sterile kroppsvæsker. Dette programmet ble opprinnelig finansiert gjennom PneumoADIP som en del av South Asia Pneumococcal Alliance (SAPNA) med omfattende innsamling av kliniske, radiologiske og laboratoriedata, som viser at pneumokokker er en betydelig årsak til sykdom hos barn i Kathmandu, og er for tiden finansiert av verden Helseorganisasjon.

Analyse av disse dataene frem til slutten av 2012 viser en overvekt av ikke-vaksine serotyper i tidlig spedbarnsalder, etterfulgt av et skifte mot vaksineserotyper, spesielt serotype 1, sent i spedbarnsalderen og inn i barndommen. Funnet av serotype 1, 5 og 14 som de hyppigste sykdomsfremkallende isolatene er i tråd med data oppsummert i Global Serotype Project som viste at serotypesykdomsrekkefølgen i lavinntektsland var 14, 5, 1, 6B, 19F, 23F og 6A. Aldersfordelingen av vaksinetypesykdom forsterker viktigheten av å starte vaksinedekning tidlig i spedbarnsalderen, slik at tidlig boosting ved 9 måneder kan utføres for å opprettholde dekningen i tidlig barndom.

Immunogenisitet av PCV10 i Kathmandu Vi gjennomførte tidligere en åpen, parallell gruppe, randomisert kontrollert studie ved Patan Hospital, Kathmandu, Nepal fra juni 2010 til november 2011 med oppfølging mellom februar og oktober 2013. I denne studien sammenlignet vi den daværende WHO-anbefalte PCV-planen med tre primingdoser i tidlig spedbarnsalder (6, 10 og 14 uker) med en to-dose prime (6 og 14 uker) og boost ved 9 måneders alder. Vi demonstrerte ved bruk av den ti-valente PCV (PCV10) at to-dose-priming med booster ved 9 måneder ga analog immunogenisitet til tre-dose-prime-skjemaet i tidlig spedbarnsalder, med forbedret beskyttelse gjennom tidlig barndom.

Global Polio Eradication Initiative I løpet av det siste tiåret har oral poliomyelittvaksinen (OPV) vært ekstremt effektiv for å forhindre villtype poliosykdom over hele verden, inkludert Nepal. OPV brukt i rutinevaksineskjemaet inneholder tre serotyper av svekket poliomyelittvirus (type 1, 2 og 3), og har gjort det lettere å utrydde villtype poliomyelitt i Nepal. I svært sjeldne tilfeller kan sykdom oppstå som et resultat av sirkulerende vaksineavledede poliovirus (cVDPV), spesielt av serotype 2. I land som Nepal er det derfor en situasjon der villtypesykdom har blitt utryddet, men det er fortsatt en sjelden sykdom. risiko for vaksineavledede sykdomsutbrudd. Dette hadde ført til forslaget om å gå over til en bivalent OPV (type 1 og 3), globalt. Dette kan imidlertid ikke skje med mindre populasjoner er beskyttet mot type 2 sykdom på andre måter. Videre genererer den inaktiverte poliomyelittvaksinen (IPV), som administreres som en intramuskulær injeksjon, immunitet ved å bruke drepte stammer av de tre poliomyelitt-serotypene, og produserer derfor ikke vaksinetype sykdom eller resulterer i fremveksten av cVDPV-utbrudd. Dette har fått WHO til å anbefale innføring av IPV for å avbryte og redusere risikoen for cVDPV type 2-sykdom, før innfasing av bivalent OPV og opphør av OPV-type 2-bruk. I Nepal er det nå implementert en enkeltdose av IPV ved 14 ukers alder i tillegg til rutineskjemaet for trivalent OPV (september 2014). Nepal var det første GAVI-landet (Gavi The Vaccine Alliance) som introduserte IPV, og er klar til å delta i den globalt synkroniserte overgangen til bivalent OPV som vil bli koordinert av WHO i 2016. IPV gis ved 14 ukers alder; den foreslåtte PCV10-planen på 6 uker, 14 uker og 9 måneder betydde at barn ville få tre injeksjoner ved 14 ukers alder (IPV, PCV10 og dose 3 av DTwP-HBV-Hib-vaksine). Oppfatningen fra helsepersonell og Helsedepartementet er at dette ikke vil være akseptabelt og vil føre til redusert vaksinedekning. Derfor har Nepals helsedepartement i januar 2015 introdusert PCV10 på en tidsplan på 6 uker, 10 uker og 9 måneder.

Basert på lokalt tilgjengelige IPD-data og en tidligere immunogenisitetsstudie i Kathmandu, har pneumokokkkonjugatvaksinasjon ved bruk av PCV10 med to primingdoser etter 6 og 14 uker etterfulgt av en 9-måneders booster blitt vist å være WHOs foretrukne tidsplan sammenlignet med en tre- dose prime bare tidsplan. Imidlertid har WHO også anbefalt innføring av en enkeltdose IPV ved 14 ukers alder for å utrydde poliomyelitt serotype 2 vaksinesykdom. Lokale eksperter forventer et dårlig opptak av vaksine ved 14 ukers alder på grunn av økningen i antall injeksjoner fra én til tre på dette tidspunktet. Den nepalesiske regjeringen har derfor foreslått å flytte den 14 uker lange PCV10-primingdosen til det tidligere 10-ukers tidspunktet, men det er ingen immunogenisitetsdata som støtter denne beslutningen. Derfor vil denne studien ta sikte på å sammenligne immunogenisiteten ved å gi de to PCV10-primingdosene etter 6 og 10 uker med den etter 6 og 14 uker. I tillegg vil denne studien også evaluere bivirkningsprofilen etter 14 ukers aldersbesøk i de to behandlingsarmene.