PCV10 免疫原性研究尼泊尔 2015

背景和基本原理 肺炎链球菌是全世界儿童细菌性肺炎、脑膜炎和败血症的主要原因，对发展中国家儿童的影响尤为严重。 肺炎球菌结合疫苗 (PCV) 通过直接保护和减少鼻咽携带减少肺炎球菌疾病负担，从而防止传播和诱导群体保护。

在尼泊尔，侵袭性肺炎球菌病 (IPD) 是造成儿童重大疾病负担的原因。 自 2005 年以来在加德满都帕坦医院进行的监测表明，大多数 IPD 是由血清型 1、5 和 14 引起的，并且更大比例发生在婴儿后期和学步期。7 2015 年 1 月开始引入 PCV10 疫苗。 GAVI（全球疫苗免疫联盟，The Vaccine Alliance）资助了一项影响评估计划（包括 IPD、肺炎、鼻咽 (NP) 定植和卫生经济学），该计划正在进行中。

帕坦医院的研究人员与牛津疫苗小组合作进行的一项随机对照试验使用 10 价 PCV，证明两剂初免（第 6 周和第 14 周）和第 9 个月加强剂在与传统的仅三剂量启动计划（6、10 和 14 周）相比，在儿童早期（2-4 岁）具有 18 周和 10 个月的免疫原性。 这种两剂初免和加强接种方案，初免之间间隔 8 周，已被世界卫生组织 (WHO) 采纳为可接受的方案，并于 2014 年底由尼泊尔卫生部推荐，因为学习。 然而，世卫组织还建议在 14 周龄时引入单一灭活脊髓灰质炎病毒疫苗，以降低疫苗衍生血清型 2 型脊髓灰质炎病毒爆发的风险，以在国家转用二价 OPV 后预防血清型 2 脊髓灰质炎病毒（口服脊髓灰质炎疫苗）来自三价 OPV，并增强脊髓灰质炎疫苗血清型 1 和 3 的免疫原性。 由于需要在 14 周的访问中注射 3 次，这造成了规划上的困境和对疫苗覆盖率的担忧。 因此，基于对公众接受度和可行性的担忧，尼泊尔卫生部决定将第二剂 PCV10 初免剂量从 14 周龄改为 10 周龄。 鉴于此决定，必须评估预期时间表的免疫原性，将其与已显示可提供一定程度免疫原性的时间表进行比较，该免疫原性水平可预测计划对疾病和定植的重大影响。 考虑到尼泊尔 PCV10 影响研究目前正在进行中，并且在其他环境中两次初次给药之间间隔一个月的两次剂量初次给药的有限数据显示免疫原性降低，这一重要性进一步增加。

因此，将开展这项研究，以评估尼泊尔卫生部在 6 周和 10 周时启动 10 价 PCV 与健康尼泊尔婴儿在 6 周和 14 周时启动相比的免疫原性。 在两组中，PCV10 助推器将在 9 个月大时接种。

尼泊尔 尼泊尔是南亚的一个低收入国家，拥有 2580 万人口，估计 5 岁以下活产死亡率为 54/1000。 国内获得医疗保健的机会差异很大，但只有 18% 的 5 岁以下肺炎儿童被送往医疗保健机构。 首都加德满都位于一个大山谷中，2011 年总人口约为 1,744,240 人，其中约 10% 是 5 岁以下的儿童。

尼泊尔的大多数儿童通过当地政府门诊接受免疫接种。 尼泊尔正在遵循的国家扩大免疫计划 (EPI) 时间表目前包括出生时的卡介苗 (BCG)、白喉-破伤风-全细胞百日咳-乙型肝炎-b 型流感嗜血杆菌 (DTwP-HBV-Hib) 和口服6、10 和 14 周龄时接种脊髓灰质炎 (OPV) 疫苗，14 周龄时接种 IPV 疫苗，9 月龄时接种麻疹和风疹疫苗，12-23 月龄时接种日本脑炎 (JE) 疫苗（仅限流行地区） ; 加德满都是这些地区之一）和怀孕期间的破伤风类毒素。 尼泊尔的疫苗覆盖率很高，超过 90% 的婴儿在过去 3 年内接种了 14 周龄的 DTP。 PCV10 疫苗在第 6 周和第 10 周接种，并在 9 个月大时加强接种，仅在新生儿队列中接种（即接种疫苗）。 截至 2015 年 1 月，尚未制定追赶计划，开始在该国西部推出，预计到 2015 年底将覆盖全国。

帕坦健康科学院和帕坦医院将在尼泊尔领导这项研究。 帕坦医院是加德满都仅有的两家提供儿科转诊和住院服务的医院之一，位于该市南部的拉利特布尔。 每个月有 300 多名儿童在帕坦医院儿科门诊部的“14 岁以下诊所”开始免疫接种。

加德满都的肺炎球菌疾病 自 2005 年以来，加德满都帕坦医院一直在对 IPD 血清型进行持续监测，确定所有从正常无菌体液中分离出肺炎球菌的儿科入院病例。 该计划最初由作为南亚肺炎球菌联盟 (SAPNA) 的一部分的 PneumoADIP 资助，广泛收集临床、放射学和实验室数据，证明肺炎球菌是加德满都儿童疾病的一个重要原因，目前由世界资助卫生组织。

对截至 2012 年底的这些数据的分析表明，在婴儿早期非疫苗血清型占主导地位，随后在婴儿晚期和儿童时期转向疫苗血清型，尤其是血清型 1。 血清型 1、5 和 14 是最常见的致病菌株的发现与全球血清型项目中总结的数据一致，该项目表明低收入国家的血清型疾病频率顺序为 14、5、1、6B、 19F、23F 和 6A。 疫苗类型疾病的年龄分布强化了在婴儿早期开始疫苗覆盖的重要性，因此可以在 9 个月大时进行早期加强，以保持覆盖到幼儿期。

PCV10 在加德满都的免疫原性 我们之前于 2010 年 6 月至 2011 年 11 月在尼泊尔加德满都帕坦医院进行了一项开放标签、平行组、随机对照试验，后续试验于 2013 年 2 月至 10 月进行。 在这项研究中，我们将当时 WHO 推荐的婴儿早期（6、10 和 14 周）三剂初免 PCV 方案与两剂初免（6 周和 14 周）和 9 个月大时的加强剂进行了比较。 我们使用 10 价 PCV (PCV10) 证明，在 9 个月时进行两剂初免和加强免疫可提供与婴儿早期三剂初免方案类似的免疫原性，并在整个幼儿期提供更好的保护。

全球根除脊髓灰质炎行动 在过去十年中，口服脊髓灰质炎疫苗 (OPV) 在全世界（包括尼泊尔）预防野生型脊髓灰质炎疾病方面极为有效。 常规疫苗计划中使用的 OPV 包含三种血清型的弱化脊髓灰质炎病毒（1 型、2 型和 3 型），并促进了尼泊尔野生型脊髓灰质炎的根除。 在极少数情况下，疫苗衍生脊髓灰质炎病毒 (cVDPV) 会导致疾病发生，尤其是血清型 2。因此，在尼泊尔等国家，野生型疾病已被根除，但仍存在罕见的脊髓灰质炎病毒疫苗衍生疾病暴发的风险。 这导致了在全球范围内改用二价 OPV（1 型和 3 型）的提议。 然而，这不可能发生，除非通过其他方式保护人群免受 2 型疾病的侵害。 此外，作为肌肉注射给药的灭活脊髓灰质炎疫苗 (IPV) 使用三种脊髓灰质炎血清型的灭活毒株产生免疫力，因此不会产生疫苗型疾病或导致 cVDPV 爆发。 这导致 WHO 建议引入 IPV，以便在逐步采用二价 OPV 和停止使用 2 型 OPV 之前中断和减轻 2 型 cVDPV 疾病的风险。 在尼泊尔，除了常规的三价 OPV 接种程序外，还在 14 周龄接种单剂 IPV（2014 年 9 月）。 尼泊尔是第一个引入 IPV 的 GAVI（Gavi 疫苗联盟）国家，并准备参与将在 2016 年由 WHO 协调的全球同步转换为二价 OPV。 IPV 在 14 周大时接种；提议的 6 周、14 周和 9 个月大的 PCV10 时间表意味着儿童将在 14 周大时接受三针注射（IPV、PCV10 和第 3 剂 DTwP-HBV-Hib 疫苗）。 卫生保健提供者和卫生部的看法是，这是不可接受的，并将导致疫苗覆盖率下降。 因此，尼泊尔卫生部于 2015 年 1 月按 6 周、10 周和 9 月龄的时间表引入了 PCV10。

根据当地可用的 IPD 数据和之前在加德满都进行的免疫原性研究，已证明使用 PCV10 的肺炎球菌结合疫苗接种在第 6 周和第 14 周接种两剂初免剂，随后接种 9 个月的加强剂，与接种 3 剂疫苗相比是 WHO 的首选方案。仅剂量主要时间表。 然而，WHO 还建议在 14 周龄时引入单剂 IPV，以根除脊髓灰质炎血清型 2 疫苗株疾病。 当地专家预计，由于此时注射次数从 1 次增加到 3 次，14 周龄时疫苗接种率会很低。 因此，尼泊尔政府建议将 14 周的 PCV10 初免剂量提前到 10 周的时间点，但是没有免疫原性数据支持这一决定。 因此，本研究旨在比较在 6 周和 10 周时给予两种 PCV10 初免剂量与在 6 周和 14 周时给予两种 PCV10 初免剂量的免疫原性。 此外，该研究还将评估两个治疗组在 14 周龄访问后的不良事件概况。