Badanie immunogenności PCV10 Nepal 2015

TŁO I UZASADNIENIE Streptococcus pneumoniae jest główną przyczyną bakteryjnego zapalenia płuc, zapalenia opon mózgowych i posocznicy u dzieci na całym świecie i nieproporcjonalnie dotyka dzieci z krajów rozwijających się. Szczepionki skoniugowane przeciwko pneumokokom (PCV) zmniejszają obciążenie chorobami pneumokokowymi poprzez bezpośrednią ochronę i ograniczenie przenoszenia nosowo-gardłowego, zapobiegając w ten sposób przenoszeniu i indukując ochronę stada.

W Nepalu inwazyjna choroba pneumokokowa (IPD) jest odpowiedzialna za znaczne obciążenie chorobami u dzieci. Nadzór prowadzony od 2005 r. w szpitalu Patan w Katmandu wskazuje, że większość przypadków IChP jest spowodowana serotypami 1, 5 i 14, a większa część występuje w późnym okresie niemowlęcym i małych dzieci.7 Wprowadzenie szczepionek rozpoczęło się w styczniu 2015 r. od PCV10. GAVI (Gavi, The Vaccine Alliance) sfinansowało program oceny wpływu (w tym IChP, zapalenie płuc, kolonizację nosogardzieli (NP) i ekonomikę zdrowia), który jest w toku.

Randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzone przez badaczy z Patan Hospital we współpracy z Oxford Vaccine Group, przy użyciu 10-walentnej szczepionki PCV, wykazało, że dwudawkowa dawka pierwotna (w 6 i 14 tygodniu) oraz 9-miesięczna dawka przypominająca mają niegorszą immunogenność w 18 tygodni i 10 miesięcy oraz lepsza immunogenność we wczesnym dzieciństwie (w wieku 2-4 lat) w porównaniu z konwencjonalnym schematem obejmującym tylko trzy dawki pierwotne (6, 10 i 14 tygodni). Ten dwudawkowy schemat szczepienia podstawowego i przypominającego, z 8-tygodniową przerwą między dawkami podstawowymi, został przyjęty jako akceptowalny schemat przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) i zalecony pod koniec 2014 r. przez Ministerstwo Zdrowia Nepalu w wyniku badanie. Jednak WHO zaleciła również wprowadzenie pojedynczej inaktywowanej szczepionki przeciwko wirusowi poliomyelitis w wieku 14 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wybuchu epidemii serotypu 2 wirusa poliomyelitis pochodzącego ze szczepionki, w celu ochrony przed wirusem poliomyelitis serotypu 2, gdy kraje przestawią się na biwalentny OPV (doustna szczepionka przeciwko polio) z trójwalentnego OPV oraz w celu zwiększenia immunogenności wobec serotypów 1 i 3 szczepionki przeciwko poliomyelitis. Stworzyło to programowy dylemat i obawy dotyczące zasięgu szczepień w wyniku wymogu trzech zastrzyków podczas 14-tygodniowej wizyty. W związku z tym nepalskie Ministerstwo Zdrowia, opierając się na tych obawach dotyczących akceptacji społecznej i wykonalności, zdecydowało o przesunięciu drugiej dawki pierwotnej PCV10 z 14 do 10 tygodnia życia. Biorąc pod uwagę tę decyzję, niezbędna jest ocena immunogenności zamierzonego schematu, porównując go ze schematem, który, jak wykazano, zapewnia poziom immunogenności, który pozwala przewidzieć istotny wpływ programu na chorobę i kolonizację. Znaczenie to jest jeszcze większe, biorąc pod uwagę, że badanie wpływu Nepalu PCV10 jest obecnie w toku, a ograniczone dane dotyczące dwudawkowych schematów szczepienia pierwotnego z jednomiesięczną przerwą między dawkami pierwotnymi w innych warunkach wskazują na zmniejszenie immunogenności.

Dlatego też niniejsze badanie zostanie przeprowadzone w celu oceny immunogenności szczepienia pierwotnego 10-walentnym PCV w 6 i 10 tygodniu, wdrażanego przez Ministerstwo Zdrowia Nepalu, w porównaniu ze szczepieniem pierwotnym w wieku 6 i 14 tygodni u zdrowych niemowląt nepalskich. W obu grupach szczepionka przypominająca PCV10 zostanie podana w wieku 9 miesięcy.

Nepal Nepal to kraj o niskich dochodach w Azji Południowej, z populacją 25,8 miliona ludzi i szacowaną śmiertelnością poniżej 5 lat wynoszącą 54/1000 żywych urodzeń. Dostęp do opieki zdrowotnej jest bardzo zróżnicowany w poszczególnych krajach, ale zaledwie 18% dzieci poniżej 5 roku życia z zapaleniem płuc trafia do placówek opieki zdrowotnej. Stolica, Kathmandu, leży w dużej dolinie, która w 2011 roku liczyła około 1 744 240 mieszkańców, z czego około 10% to dzieci poniżej 5 roku życia.

Większość dzieci w Nepalu otrzymuje szczepienia w przychodniach samorządowych. Krajowy rozszerzony program szczepień (EPI) realizowany w Nepalu obejmuje obecnie Bacillus Calmette-Guérin (BCG) przy urodzeniu, błonicę, tężec, krztusiec, wirusowe zapalenie wątroby typu B, Haemophilus influenzae typu b (DTwP-HBV-Hib) i szczepienia doustne Szczepionki przeciwko polio (OPV) w wieku 6, 10 i 14 tygodni, IPV w wieku 14 tygodni, szczepionka przeciw odrze i różyczce w wieku 9 miesięcy, szczepionka przeciwko japońskiemu zapaleniu mózgu (JE) w wieku 12-23 miesięcy (tylko w regionach endemicznych ; Kathmandu jest jednym z tych regionów) i anatoksyny tężcowej podczas ciąży. Zasięg szczepień jest wysoki w Nepalu, gdzie ponad 90% niemowląt otrzymało szczepionkę DTP w wieku 14 tygodni w ciągu ostatnich 3 lat. Szczepionka PCV10 w wieku 6 i 10 tygodni oraz dawka przypominająca w wieku 9 miesięcy zostały rozpoczęte tylko w nowej kohorcie urodzeniowej (tj. nie jest wdrażany żaden program nadrabiania zaległości ) od stycznia 2015 r., z rozpoczęciem wdrażania na zachodzie kraju i oczekuje się, że do końca 2015 r. dotrze do całego kraju.

Patan Academy of Health Sciences and Patan Hospital poprowadzi to badanie w Nepalu. Szpital Patan jest jednym z zaledwie dwóch szpitali w Katmandu oferujących skierowania pediatryczne i usługi dla pacjentów szpitalnych, a jego siedziba znajduje się w Lalitpur, na południu miasta. Każdego miesiąca ponad 300 dzieci rozpoczyna szczepienia w poradni dla dzieci poniżej 14 roku życia w ambulatorium pediatrycznym Szpitala Patan.

Choroba pneumokokowa w Katmandu Od 2005 r. w szpitalu Patan w Katmandu prowadzony jest stały nadzór nad serotypami IChP, identyfikujący wszystkie przyjęcia pediatryczne, od których izolowano pneumokoki z normalnie sterylnych płynów ustrojowych. Program ten był początkowo finansowany przez PneumoADIP w ramach South Asia Pneumococcal Alliance (SAPNA) z obszernym zbiorem danych klinicznych, radiologicznych i laboratoryjnych, wykazujących, że pneumokoki są istotną przyczyną chorób u dzieci w Katmandu, i jest obecnie finansowany przez Światową Organizacja Zdrowia.

Analiza tych danych do końca 2012 r. wykazała dominację serotypów nieszczepionkowych we wczesnym niemowlęctwie, po czym nastąpiła zmiana w kierunku serotypów szczepionkowych, zwłaszcza serotypu 1, w późnym okresie niemowlęcym iw okresie dzieciństwa. Stwierdzenie, że serotypy 1, 5 i 14 są najczęstszymi izolatami powodującymi choroby, jest zgodne z danymi podsumowanymi w Global Serotype Project, w którym wykazano, że kolejność serotypów w częstości występowania chorób w krajach o niskich dochodach wynosiła 14, 5, 1, 6B, 19F, 23F i 6A. Rozkład wiekowy zachorowań na choroby poszczepienne wzmacnia znaczenie zainicjowania szczepienia we wczesnym niemowlęctwie, tak aby można było wykonać wczesne szczepienie przypominające w wieku 9 miesięcy, aby utrzymać pokrycie do wczesnego dzieciństwa.

Immunogenność PCV10 w Katmandu Wcześniej przeprowadziliśmy otwarte badanie z randomizacją i grupą kontrolną w grupach równoległych w szpitalu Patan w Katmandu w Nepalu w okresie od czerwca 2010 do listopada 2011 z kontynuacją w okresie od lutego do października 2013. W tym badaniu porównaliśmy zalecany wówczas przez WHO schemat szczepienia PCV, składający się z trzech dawek pierwotnych we wczesnym niemowlęctwie (6, 10 i 14 tygodni) z dwiema dawkami szczepienia pierwotnego (6 i 14 tygodni) i przypominającymi w wieku 9 miesięcy. Za pomocą dziesięciowalentnego PCV (PCV10) wykazaliśmy, że dwudawkowe szczepienie pierwotne z dawką przypominającą w wieku 9 miesięcy zapewniało immunogenność analogiczną do trzydawkowego schematu szczepienia podstawowego we wczesnym okresie niemowlęcym, z lepszą ochroną we wczesnym dzieciństwie.

Globalna inicjatywa zwalczania polio W ciągu ostatniej dekady doustna szczepionka przeciwko polio (OPV) była niezwykle skuteczna w zapobieganiu chorobie polio typu dzikiego na całym świecie, w tym w Nepalu. OPV stosowany w rutynowym schemacie szczepień zawiera trzy serotypy osłabionego wirusa poliomyelitis (typy 1, 2 i 3) i ułatwił eliminację poliomyelitis typu dzikiego w Nepalu. W bardzo rzadkich przypadkach choroba może wystąpić w wyniku krążących wirusów polio pochodzących ze szczepionek (cVDPV), zwłaszcza serotypu 2. Tak więc w krajach takich jak Nepal istnieje sytuacja, w której choroba typu dzikiego została wyeliminowana, ale nadal występuje rzadka ryzyko wybuchu epidemii chorób wywołanych przez szczepionki. Doprowadziło to do propozycji przejścia na biwalentny OPV (typ 1 i 3) na całym świecie. Nie może się to jednak zdarzyć, chyba że populacje są chronione przed chorobą typu 2 za pomocą innych środków. Ponadto inaktywowana szczepionka przeciw poliomyelitis (IPV), która jest podawana jako zastrzyk domięśniowy, wytwarza odporność przy użyciu zabitych szczepów trzech serotypów poliomyelitis, a zatem nie wywołuje choroby typu szczepionkowego ani nie powoduje pojawienia się ognisk cVDPV. To skłoniło WHO do zalecenia wprowadzenia IPV w celu przerwania i złagodzenia ryzyka choroby cVDPV typu 2 przed stopniowym wprowadzeniem biwalentnego OPV i zaprzestaniem stosowania OPV typu 2. W Nepalu wdrożono pojedynczą dawkę IPV w wieku 14 tygodni jako dodatek do rutynowego schematu podawania trójwalentnej OPV (wrzesień 2014). Nepal był pierwszym krajem GAVI (Gavi The Vaccine Alliance), który wprowadził IPV i jest gotowy do udziału w globalnie zsynchronizowanym przejściu na biwalentny OPV, które będzie koordynowane przez WHO w 2016 roku. IPV podaje się w wieku 14 tygodni; proponowany schemat szczepienia szczepionką PCV10 w wieku 6 tygodni, 14 tygodni i 9 miesięcy oznaczał, że dzieci otrzymają trzy wstrzyknięcia w wieku 14 tygodni (IPV, PCV10 i 3. dawka szczepionki DTwP-HBV-Hib). Pracownicy służby zdrowia i Ministerstwo Zdrowia uważają, że będzie to nie do zaakceptowania i doprowadzi do zmniejszenia zasięgu szczepień. Dlatego Ministerstwo Zdrowia Nepalu wprowadziło w styczniu 2015 r. PCV10 w schemacie 6 tygodni, 10 tygodni i 9 miesięcy.

W oparciu o lokalnie dostępne dane dotyczące IChP i wcześniejsze badanie immunogenności przeprowadzone w Katmandu, wykazano, że szczepienie skoniugowane przeciwko pneumokokom z wykorzystaniem PCV10 z dwiema dawkami podstawowymi w 6 i 14 tygodniu, a następnie 9-miesięczną dawką przypominającą, jest preferowanym przez WHO schematem w porównaniu z trzymiesięcznym tylko schemat dawki podstawowej. Jednak WHO zaleciła również wprowadzenie pojedynczej dawki IPV w wieku 14 tygodni w celu wyeliminowania wirusa poliomyelitis serotypu 2, szczepu szczepionkowego. Lokalni eksperci przewidują słabą absorpcję szczepionki w wieku 14 tygodni ze względu na wzrost liczby zastrzyków z jednego do trzech w tym momencie. W związku z tym rząd Nepalu zasugerował przeniesienie dawki pierwotnej PCV10 z 14 tygodni na wcześniejszy 10-tygodniowy punkt czasowy, jednak nie ma danych dotyczących immunogenności na poparcie tej decyzji. Dlatego badanie to będzie miało na celu porównanie immunogenności podania dwóch dawek pierwotnych PCV10 w 6 i 10 tygodniu z podaniem w 6 i 14 tygodniu. Ponadto badanie to oceni również profil zdarzeń niepożądanych po wizycie w wieku 14 tygodni w dwóch ramionach leczenia.