En undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af GSK2330811 hos raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

• Mellem 18 og 65 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Sund som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests, vitale tegn og et 12-aflednings EKG.
• Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre, som ikke er specifikt anført i inklusions- eller eksklusionskriterierne, uden for referenceintervallet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator dokumenterer, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og vil ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne.
• Kohorter 1-4: Kropsvægt <=100 kg og kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18,5 - 29,9 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive); Kohorte 5: Kropsvægt <=80 kg og BMI inden for intervallet 18,5 - 29,9 kg/m^2 (inklusive).
• Kvindelige forsøgspersoner er berettigede til at deltage, hvis de ikke er gravide (som bekræftet af en negativ serum [screening] og urin [Dag -1] humant choriongonadotropin [hCG] test), ikke ammende, og mindst en af ​​følgende betingelser gælder:
• Præmenopausale kvinder med en af ​​følgende: Dokumenteret tubal ligation, Dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion, Hysterektomi, Dokumenteret Bilateral Oophorectomy.
• Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon [FSH] og østradiolniveauer i overensstemmelse med overgangsalderen). Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin indtil 15 uger efter dosering af undersøgelsesmedicin:
• Vasektomi med dokumentation for azoospermi.
• Mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​præventionsmulighederne som følger: Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat, der opfylder effektivitetskriterierne for Standard Operating Procedure (SOP), herunder en <1 % fejlprocent pr. år, som angivet på produktetiketten; Intrauterin enhed eller intrauterint system, der opfylder SOP-effektivitetskriterierne, herunder en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten; Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene injicerbar gestagen; svangerskabsforebyggende vaginal ring; perkutane præventionsplastre. Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med en hvilken som helst værdi for alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller kreatinin, der er over den øvre normalgrænse (ULN); alle værdier for blodplader eller hæmoglobin, der er under den nedre normalgrænse (LLN); eller værdier uden for normalområdet for hvide blodlegemer (WBC), retikulocytter, serumnatrium eller serumkalium.
• Enhver historie med gastreointestinale blødningsforstyrrelser såsom mavesår, hæmatemese eller anden gastrointestinal blødning.
• Personer med medicinske tilstande forbundet med øget risiko for komplikationer fra blødning.
• En historie med hæmatologisk sygdom, såsom anæmi, eller erhvervede blodpladesygdomme og koagulationsforstyrrelser, herunder lægemiddelinduceret trombocytopeni, idiopatisk trombocytopeni eller von Willebrands sygdom.
• Donation af blod på over 500 ml inden for en periode på 56 dage før dosering.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Klinisk signifikante fund på EKG.
• QT-varighed korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) > 450 millisekunder (msec).
• Anamnese med tuberkulose (TB) eller en positiv QuantiFERON®-TB Gold-test (varemærke tilhørende Quiagen) ved screening: Hvis QuantiFERON®-TB Gold-testen er ubestemmelig, kan den gentages én gang; der må ikke være andre kliniske beviser for TB ved fysisk undersøgelse af forsøgspersonen.
• En historie med carcinoma in situ og ondartet sygdom, med undtagelse af basalcellecarcinom, der er blevet fuldstændigt udskåret før undersøgelsen.
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at afholde sig fra brugen af ​​medicin, der vides at påvirke blodplade- eller koagulationsfunktionen, herunder aspirin og andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), inden for fem halveringstider efter den sidste dosis af blodpladen, der påvirker medicinen før undersøgelsesdagen 1, indtil studieopfølgningens afslutning.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 gram alkohol: en halv pint (~240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Rygere, der ikke ville være i stand til at holde sig fra at ryge, mens de var i fase I-enheden.
• Anamnese med følsomhed over for komponenter i undersøgelsesmedicinen eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Anamnese med alvorlige lægemiddelallergier, herunder type I overfølsomhedsreaktion på parenteral administration af kontrastmidler, humane eller murine proteiner eller monoklonale antistoffer.
• Anamnese med opportunistiske infektioner inden for 1 år efter screening eller tilbagevendende infektioner, som bestemt af investigator.
• Anamnese med alvorlig infektion, der resulterede i intravenøs antibiotika og/eller hospitalsindlæggelse inden for 6 måneder før screening.
• Aktiv bakteriel infektion, virusinfektion eller feber >38 grader Celsius inden for 14 dage før dag 1.
• En historie med hyppig reaktivering af herpes simplex.
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller positivt hepatitis C-antistoftestresultat ved screening eller inden for 3 måneder før behandling med dosisundersøgelse.
• En positiv lægemiddel/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for humant immundefektvirus (HIV) antistof ved screening.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske eller fire nye biologiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at afholde sig fra at rejse til områder med høj endemisk infektion, som bestemt af investigator, i hele undersøgelsens varighed.
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at afholde sig fra at blive immuniseret med levende svækkede vacciner i 4 uger før dag 1, indtil slutningen af ​​opfølgningen.
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at afholde sig fra at tage receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin (inklusive vitaminer og kost- eller urtetilskud) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin, indtil opfølgningsbesøget er afsluttet, medmindre efter undersøgelsens mening og sponsorer medicinen vil ikke forstyrre undersøgelsen.
• For kohorter inklusive sugeblærer (kun kohorter 3-5): Tilstedeværelse af hudabnormiteter, der enten ville forstyrre undersøgelsesprocedurer (f.eks. tatoveringer, naevi, solskoldning/brug af solseng inden for 7 dage) eller øge risikoen for forsøgspersonen ( for eksempel: anamnese med keloider, hudallergi, overfølsomhed eller kontaktdermatitis, inklusive tidligere reaktioner på bandager, der skal bruges i undersøgelsen), som bestemt af investigator.