Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky GSK2330811 u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

• Mezi 18 a 65 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů, vitálních funkcí a 12svodového EKG.
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorním parametrem (parametry), který je/nejsou konkrétně uveden v kritériích pro zařazení nebo vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, může být zahrnut pouze v případě, že zkoušející doloží, že nález pravděpodobně nezavede. další rizikové faktory a nebudou narušovat postupy studie.
• Skupiny 1-4: Tělesná hmotnost <=100 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,5 - 29,9 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně); Kohorta 5: Tělesná hmotnost <=80 kg a BMI v rozmezí 18,5 - 29,9 kg/m^2 (včetně).
• Ženy se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné (jak bylo potvrzeno negativním sérem [screening] a moč [1. den] testem na lidský choriový gonadotropin [hCG]), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:
• Ženy v premenopauzálním období s jedním z následujících stavů: dokumentovaná podvázání vejcovodů, dokumentovaná hysteroskopická okluze vejcovodů s následným potvrzením bilaterální okluze vejcovodů, hysterektomie, dokumentovaná bilaterální ooforektomie.
• Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey (ve sporných případech odběr krve se současným folikuly stimulujícím hormonem [FSH] a hladinami estradiolu v souladu s menopauzou). Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léku do 15 týdnů po podání zkoumaného léku:
• Vasektomie s dokumentací azoospermie.
• Mužský kondom a partnerka používají jednu z následujících možností antikoncepce: Antikoncepční subdermální implantát, který splňuje kritéria účinnosti standardního operačního postupu (SOP), včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu; Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém, který splňuje kritéria účinnosti SOP včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu; Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný progestogen injekční progestogen; Antikoncepční vaginální kroužek; perkutánní antikoncepční náplasti. Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za to, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s jakýmikoli hodnotami alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) nebo kreatininu, které jsou nad horní hranicí normálu (ULN); jakékoli hodnoty krevních destiček nebo hemoglobinu, které jsou pod dolní hranicí normálu (LLN); nebo jakékoli hodnoty bílých krvinek (WBC), retikulocytů, sodíku v séru nebo draslíku v séru mimo normální rozsah.
• Jakákoli anamnéza gastrointestinálních poruch krvácení, jako je peptický vřed, hemateméza nebo jiné gastrointestinální krvácení.
• Subjekty se zdravotním stavem spojeným se zvýšeným rizikem komplikací z krvácení.
• Anamnéza hematologického onemocnění, jako je anémie, nebo získané poruchy krevních destiček a poruchy koagulace, včetně trombocytopenie vyvolané léky, idiopatické trombocytopenie nebo von Willebrandovy choroby.
• Darování krve přesahující 500 ml během 56 dnů před podáním dávky.
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Klinicky významný nález na EKG.
• Trvání QT korigované na srdeční frekvenci podle Fridericia vzorce (QTcF) > 450 milisekund (ms).
• Anamnéza tuberkulózy (TBC) nebo pozitivní test QuantiFERON®-TB Gold (ochranná známka společnosti Quiagen) při screeningu: Pokud je test QuantiFERON®-TB Gold neurčitý, lze jej jednou zopakovat; při fyzickém vyšetření subjektu nesmí být žádné další klinické známky TBC.
• Anamnéza karcinomu in situ a maligního onemocnění, s výjimkou bazaliomu, který byl před studií kompletně vyříznut.
• Subjekt není schopen se zdržet užívání léků, o kterých je známo, že ovlivňují krevní destičky nebo funkci srážení krevních destiček, včetně aspirinu a dalších nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), v rozmezí pěti poločasů od poslední dávky léku ovlivňujícího krevní destičky před dnem studie 1, do ukončení studia navazující.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 21 jednotek pro muže nebo > 14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům alkoholu: půl půllitry (~240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrka lihovin.
• Kuřáci, kteří by nebyli schopni zdržet se kouření na oddělení fáze I.
• Anamnéza citlivosti na jakoukoli složku studovaného léku nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Závažné lékové alergie v anamnéze, včetně hypersenzitivní reakce typu I na parenterální podání kontrastních látek, lidských nebo myších proteinů nebo monoklonálních protilátek.
• Anamnéza oportunních infekcí do 1 roku od screeningu nebo rekurentní infekce, jak určil zkoušející.
• Závažná infekce v anamnéze, která vedla k intravenóznímu podání antibiotik a/nebo hospitalizaci během 6 měsíců před screeningem.
• Aktivní bakteriální infekce, virová infekce nebo horečka > 38 stupňů Celsia během 14 dnů před 1. dnem.
• Anamnéza časté reaktivace herpes simplex.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před dávkováním studijní léčby.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým látkám nebo čtyřem novým biologickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Subjekt není schopen se zdržet cestování do oblastí s vysokou endemickou infekcí, jak určil výzkumník, po dobu trvání studie.
• Subjekt se nemůže zdržet imunizace živými atenuovanými vakcínami po dobu 4 týdnů před dnem 1 až do konce sledování.
• Subjekt se nemůže zdržet užívání léků na předpis nebo léků bez předpisu (včetně vitamínů a dietních nebo bylinných doplňků) během 7 dnů před první dávkou studovaného léku až do dokončení následné návštěvy, ledaže by to bylo podle názoru zkoušejícího a sponzorovat lék nebude zasahovat do studie.
• Pro kohorty včetně sacích puchýřů (pouze kohorty 3-5): Přítomnost kožních abnormalit, které by buď narušovaly studijní postupy (například tetování, névy, spálení sluncem/používání solária do 7 dnů) nebo by zvýšily riziko pro subjekt ( například: anamnéza keloidů, kožní alergie, přecitlivělosti nebo kontaktní dermatitidy, včetně předchozích reakcí na obvazy, které mají být použity ve studii), jak určí zkoušející.