Eine Studie zu Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von GSK2330811 bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

• Zwischen 18 und einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Gesund, wie vom Prüfarzt oder einem medizinisch qualifizierten Beauftragten festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests, Vitalfunktionen und einem 12-Kanal-EKG.
• Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population, darf nur aufgenommen werden, wenn der Prüfer dokumentiert, dass der Befund wahrscheinlich nicht eingeführt wird zusätzliche Risikofaktoren und beeinträchtigen die Studienverfahren nicht.
• Kohorten 1–4: Körpergewicht <= 100 kg und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,5–29,9 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich); Kohorte 5: Körpergewicht <= 80 kg und BMI im Bereich von 18,5–29,9 kg/m^2 (einschließlich).
• Weibliche Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger sind (wie durch einen negativen Serum- [Screening] und Urintest [Tag -1] auf humanes Choriongonadotropin [hCG] bestätigt), nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
• Frauen vor der Menopause mit einem der folgenden Merkmale: Dokumentierte Eileiterunterbindung, Dokumentierter hysteroskopischer Eileiterverschluss mit anschließender Bestätigung des bilateralen Eileiterverschlusses, Hysterektomie, Dokumentierte bilaterale Oophorektomie.
• Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen eine Blutentnahme mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon [FSH] und Östradiolspiegel im Einklang mit der Menopause). Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um den postmenopausalen Status vor der Aufnahme in die Studie bestätigen zu können.
• Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Verhütungsvorschriften ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 15 Wochen nach der Einnahme der Studienmedikation einhalten:
• Vasektomie mit Nachweis einer Azoospermie.
• Verwendung eines männlichen Kondoms plus Partner einer der folgenden Verhütungsmöglichkeiten: Subdermales Verhütungsimplantat, das die Wirksamkeitskriterien der Standardarbeitsanweisung (SOP) erfüllt, einschließlich einer Versagensrate von <1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die SOP-Wirksamkeitskriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein, injizierbares Gestagen; Vaginalring zur Empfängnisverhütung; perkutane Verhütungspflaster. Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• In der Lage, eine unterzeichnete informierte Einwilligung zu erteilen, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einwilligungsformular und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Werten für Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Kreatinin, die über der oberen Grenze des Normalwerts (ULN) liegen; alle Werte für Blutplättchen oder Hämoglobin, die unter der unteren Normgrenze (LLN) liegen; oder Werte außerhalb des normalen Bereichs für weiße Blutkörperchen (WBC), Retikulozyten, Serumnatrium oder Serumkalium.
• Gastrointestinale Blutungsstörungen in der Vorgeschichte wie Magengeschwüre, Hämatemesis oder andere gastrointestinale Blutungen.
• Patienten mit Erkrankungen, die mit einem erhöhten Risiko von Komplikationen durch Blutungen verbunden sind.
• Anamnestische hämatologische Erkrankungen wie Anämie oder erworbene Blutplättchen- und Gerinnungsstörungen, einschließlich arzneimittelinduzierter Thrombozytopenie, idiopathischer Thrombozytopenie oder von-Willebrand-Krankheit.
• Spende von mehr als 500 ml Blut innerhalb von 56 Tagen vor der Verabreichung.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Klinisch signifikante Befunde im EKG.
• QT-Dauer, korrigiert für die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF) > 450 Millisekunden (ms).
• Vorgeschichte von Tuberkulose (TB) oder ein positiver QuantiFERON®-TB Gold-Test (Warenzeichen von Quiagen) beim Screening: Wenn der QuantiFERON®-TB Gold-Test unbestimmt ist, kann er einmal wiederholt werden; Es darf kein anderer klinischer Hinweis auf TB bei der körperlichen Untersuchung des Probanden vorliegen.
• Eine Vorgeschichte von Carcinoma in situ und bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen, die vor der Studie vollständig entfernt wurden.
• Der Proband ist nicht in der Lage, auf die Verwendung von Medikamenten zu verzichten, von denen bekannt ist, dass sie die Blutplättchen- oder Gerinnungsfunktion beeinflussen, einschließlich Aspirin und anderer nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs), innerhalb von fünf Halbwertszeiten der letzten Dosis der Blutplättchen beeinflussenden Medikamente vor dem Studientag 1, bis zum Ende der Studie Follow-up.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von > 21 Einheiten für Männer oder > 14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Raucher, die in Phase I nicht auf das Rauchen verzichten könnten.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber Komponenten der Studienmedikation oder Vorgeschichte von Arzneimitteln oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors gegen ihre Teilnahme sprechen.
• Vorgeschichte schwerer Arzneimittelallergien, einschließlich Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion auf die parenterale Verabreichung von Kontrastmitteln, menschlichen oder murinen Proteinen oder monoklonalen Antikörpern.
• Geschichte opportunistischer Infektionen innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening oder wiederkehrende Infektionen, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Vorgeschichte einer schweren Infektion, die innerhalb der 6 Monate vor dem Screening zu intravenösen Antibiotika und / oder Krankenhausaufenthalten geführt hat.
• Aktive bakterielle Infektion, virale Infektion oder Fieber >38 Grad Celsius innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1.
• Eine Geschichte der häufigen Reaktivierung von Herpes simplex.
• Vorhandensein eines Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) oder eines positiven Hepatitis-C-Antikörpertestergebnisses beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierungsstudienbehandlung.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen oder vier neuen biologischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Der Proband kann für die Dauer der Studie nicht darauf verzichten, in Regionen mit hoher endemischer Infektion zu reisen, wie vom Prüfarzt festgelegt.
• Das Subjekt kann 4 Wochen vor Tag 1 bis zum Ende der Nachsorge nicht auf eine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen verzichten.
• Der Proband ist nicht in der Lage, die Einnahme verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente (einschließlich Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel oder Kräuterergänzungsmittel) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs zu unterlassen, es sei denn, dies ist der Meinung des Ermittlers und das Medikament zu sponsern wird die Studie nicht beeinträchtigen.
• Für Kohorten mit Saugblasen (nur Kohorten 3-5): Vorhandensein von Hautanomalien, die entweder die Studienverfahren beeinträchtigen (z. B. Tätowierungen, Nävi, Sonnenbrand/Benutzung der Sonnenbank innerhalb von 7 Tagen) oder das Risiko für den Probanden erhöhen würden ( zum Beispiel: Vorgeschichte von Keloiden, Hautallergien, Überempfindlichkeit oder Kontaktdermatitis, einschließlich früherer Reaktionen auf Verbände, die in der Studie verwendet werden sollen), wie vom Prüfarzt festgelegt.