Um estudo de segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de GSK2330811 em indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

• Entre 18 e 65 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Saudável conforme determinado pelo investigador ou médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais, sinais vitais e um ECG de 12 derivações.
• Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído apenas se o investigador documentar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interferirá nos procedimentos do estudo.
• Coortes 1-4: Peso corporal <=100 kg e índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 18,5 - 29,9 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive); Coorte 5: Peso corporal <=80 kg e IMC na faixa de 18,5 a 29,9 kg/m^2 (inclusive).
• Indivíduos do sexo feminino são elegíveis para participar se não estiverem grávidas (conforme confirmado por soro negativo [triagem] e urina [Dia -1] teste de gonadotrofina coriônica humana [hCG]), não lactantes e pelo menos uma das seguintes condições se aplica:
• Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: laqueadura tubária documentada, procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentada com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral documentada.
• Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante [FSH] e estradiol consistentes com a menopausa). As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até 15 semanas após a administração da medicação do estudo:
• Vasectomia com documentação de azoospermia.
• Uso de preservativo masculino e parceiro de uma das seguintes opções contraceptivas: Implante subdérmico contraceptivo que atende aos critérios de eficácia do Procedimento Operacional Padrão (SOP), incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto; Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino que atende aos critérios de eficácia do SOP, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto; Contraceptivo Oral, combinado ou progestagênio sozinho progestagênio injetável; Anel vaginal anticoncepcional; adesivos anticoncepcionais percutâneos. Esses métodos contraceptivos permitidos são eficazes apenas quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos de contracepção.
• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com quaisquer valores para alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ou creatinina acima do limite superior do normal (ULN); quaisquer valores de plaquetas ou hemoglobina que estejam abaixo do limite inferior do normal (LLN); ou quaisquer valores fora do intervalo normal para glóbulos brancos (WBC), reticulócitos, sódio sérico ou potássio sérico.
• Qualquer história de distúrbios hemorrágicos gastrointestinais, como úlcera péptica, hematêmese ou outro sangramento gastrointestinal.
• Indivíduos com condições médicas associadas a um risco aumentado de complicações de sangramento.
• História de doença hematológica, como anemia, ou distúrbios adquiridos de plaquetas e distúrbios de coagulação, incluindo trombocitopenia induzida por drogas, trombocitopenia idiopática ou doença de von Willebrand.
• Doação de sangue em excesso de 500 mL dentro de um período de 56 dias antes da dosagem.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Achados clinicamente significativos no ECG.
• Duração do QT corrigida para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 milissegundos (ms).
• História de tuberculose (TB) ou teste QuantiFERON®-TB Gold positivo (marca registrada da Quiagen) na triagem: Se o teste QuantiFERON®-TB Gold for indeterminado, ele pode ser repetido uma vez; não deve haver nenhuma outra evidência clínica de TB no exame físico do indivíduo.
• Uma história de carcinoma in situ e doença maligna, com exceção do carcinoma basocelular que foi completamente extirpado antes do estudo.
• O sujeito é incapaz de se abster do uso de medicamentos conhecidos por afetar a função plaquetária ou de coagulação, incluindo aspirina e outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), dentro de cinco meias-vidas da última dose do medicamento que afeta as plaquetas antes do dia do estudo 1, até o final do acompanhamento do estudo.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como uma ingestão semanal média de > 21 unidades para homens ou > 14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 gramas de álcool: meio litro (~240 mL) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• Fumantes que não conseguiriam deixar de fumar enquanto estivessem na unidade fase I.
• História de sensibilidade a qualquer componente da medicação do estudo, ou história de alergia a drogas ou outra que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indica sua participação.
• História de alergias graves a medicamentos, incluindo reação de hipersensibilidade tipo I à administração parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas ou murinas ou anticorpos monoclonais.
• Histórico de infecções oportunistas dentro de 1 ano após a triagem ou infecções recorrentes, conforme determinado pelo investigador.
• História de infecção grave que resultou em antibióticos intravenosos e/ou hospitalização nos 6 meses anteriores à triagem.
• Infecção bacteriana ativa, infecção viral ou febre >38 graus centígrados nos 14 dias anteriores ao Dia 1.
• Uma história de reativação frequente de herpes simples.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da dosagem do tratamento do estudo.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas substâncias químicas ou quatro novas entidades biológicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• O sujeito é incapaz de se abster de viajar para regiões de alta infecção endêmica, conforme determinado pelo investigador, durante o estudo.
• O sujeito não consegue se abster de ser imunizado com vacinas vivas atenuadas por 4 semanas antes do dia 1, até o final do acompanhamento.
• O sujeito é incapaz de abster-se de tomar medicamentos prescritos ou não prescritos (incluindo vitaminas e suplementos dietéticos ou fitoterápicos), dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo até a conclusão da visita de acompanhamento, a menos que na opinião do Investigador e patrocinar a medicação não irá interferir no estudo.
• Para coortes incluindo bolhas de sucção (somente Coortes 3-5): Presença de anormalidades cutâneas que possam interferir nos procedimentos do estudo (por exemplo, tatuagens, nevos, queimaduras solares/uso de solário em 7 dias) ou aumentar o risco para o sujeito ( por exemplo: história de quelóides, alergia cutânea, hipersensibilidade ou dermatite de contato, incluindo reações prévias aos curativos a serem utilizados no estudo), conforme determinado pelo investigador.