Uno studio sulla sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di GSK2330811 in soggetti sani

Criterio di inclusione:

• Età compresa tra i 18 e i 65 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un designato medico qualificato sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio, segni vitali e un ECG a 12 derivazioni.
• Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio che non è/sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione, al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata, può essere incluso solo se lo sperimentatore documenta che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferirà con le procedure dello studio.
• Coorti 1-4: peso corporeo <=100 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 29,9 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) (inclusi); Coorte 5: peso corporeo <=80 kg e BMI compreso tra 18,5 e 29,9 kg/m^2 (inclusi).
• I soggetti di sesso femminile sono idonei a partecipare se non sono in stato di gravidanza (come confermato da un test negativo [screening] su siero e urine [Giorno -1] gonadotropina corionica umana [hCG]), non in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
• Donne in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura tubarica documentata, procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, ovariectomia bilaterale documentata.
• Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi discutibili un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante [FSH] ed estradiolo coerenti con la menopausa). Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.
• I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 15 settimane dopo la somministrazione del farmaco in studio:
• Vasectomia con documentazione di azoospermia.
• Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle opzioni contraccettive come segue: impianto sottocutaneo contraccettivo che soddisfi i criteri di efficacia della procedura operativa standard (SOP), incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto; Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino che soddisfi i criteri di efficacia SOP, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto; Contraccettivo orale, sia combinato che progestinico da solo progestinico iniettabile; Anello vaginale contraccettivo; cerotti contraccettivi percutanei. Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
• In grado di fornire il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con valori di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o creatinina superiori al limite superiore della norma (ULN); qualsiasi valore di piastrine o emoglobina al di sotto del limite inferiore della norma (LLN); o qualsiasi valore fuori dall'intervallo normale per globuli bianchi (WBC), reticolociti, sodio sierico o potassio sierico.
• Qualsiasi storia di disturbi emorragici gastrointestinali come ulcera peptica, ematemesi o altri sanguinamenti gastrointestinali.
• Soggetti con condizioni mediche associate ad aumentato rischio di complicanze da sanguinamento.
• Una storia di malattia ematologica, come anemia, o disturbi piastrinici acquisiti e disturbi della coagulazione, inclusa trombocitopenia indotta da farmaci, trombocitopenia idiopatica o malattia di von Willebrand.
• Donazione di sangue superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni prima della somministrazione.
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Reperti clinicamente significativi all'ECG.
• Durata del QT corretta per la frequenza cardiaca mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 450 millisecondi (msec).
• Anamnesi di tubercolosi (TB) o test positivo QuantiFERON®-TB Gold (marchio di fabbrica di Quiagen) allo screening: se il test QuantiFERON®-TB Gold è indeterminato, può essere ripetuto una volta; non devono esserci altre prove cliniche di tubercolosi all'esame fisico del soggetto.
• Una storia di carcinoma in situ e malattia maligna, ad eccezione del carcinoma a cellule basali che è stato completamente asportato prima dello studio.
• Il soggetto non è in grado di astenersi dall'uso di farmaci noti per influenzare la funzione piastrinica o della coagulazione, inclusa l'aspirina e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), entro cinque emivite dall'ultima dose del farmaco che influenza le piastrine prima del giorno dello studio 1, fino alla fine del follow-up dello studio.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi di alcol: mezza pinta (~240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Fumatori che non sarebbero in grado di astenersi dal fumare durante l'unità di fase I.
• Storia di sensibilità a qualsiasi componente del farmaco in studio, o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione.
• Anamnesi di gravi allergie ai farmaci, inclusa la reazione di ipersensibilità di tipo I alla somministrazione parenterale di agenti di contrasto, proteine ​​umane o murine o anticorpi monoclonali.
• Storia di infezioni opportunistiche entro 1 anno dallo screening o infezioni ricorrenti, come determinato dallo sperimentatore.
• Storia di infezione grave che ha provocato antibiotici per via endovenosa e/o ricovero in ospedale nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Infezione batterica attiva, infezione virale o febbre >38 gradi centigradi entro 14 giorni prima del Giorno 1.
• Una storia di frequente riattivazione dell'herpes simplex.
• - Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della somministrazione del trattamento in studio.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche o quattro nuove entità biologiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Il soggetto non è in grado di astenersi dal viaggiare in regioni ad alta infezione endemica, come determinato dallo sperimentatore, per la durata dello studio.
• Il soggetto non è in grado di astenersi dall'essere immunizzato con vaccini vivi attenuati per 4 settimane prima del giorno 1, fino alla fine del follow-up.
• Il soggetto non è in grado di astenersi dall'assumere farmaci soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica (incluse vitamine e integratori dietetici o erboristici), entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio fino al completamento della visita di follow-up, a meno che non sia a parere dello Sperimentatore e sponsorizzare il farmaco non interferirà con lo studio.
• Per le coorti che includevano bolle di aspirazione (solo coorti 3-5): Presenza di anomalie cutanee che interferirebbero con le procedure dello studio (ad esempio tatuaggi, nevi, ustioni solari/uso di lettino solare entro 7 giorni) o aumenterebbero il rischio per il soggetto ( ad esempio: anamnesi di cheloidi, allergia cutanea, ipersensibilità o dermatite da contatto, comprese precedenti reazioni alle medicazioni da utilizzare nello studio), come determinato dallo sperimentatore.