En studie av sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk av GSK2330811 hos friske personer

Inklusjonskriterier:

• Mellom 18 og 65 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Frisk som bestemt av etterforskeren eller medisinsk kvalifisert person basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester, vitale tegn og et 12-avlednings EKG.
• Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter(er) som ikke er spesifikt oppført i inklusjons- eller eksklusjonskriteriene, utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes dersom etterforskeren dokumenterer at funnet er usannsynlig å introdusere. ytterligere risikofaktorer og vil ikke forstyrre studieprosedyrene.
• Kohorter 1-4: Kroppsvekt <=100 kg og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18,5 - 29,9 kilogram per kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive); Kohort 5: Kroppsvekt <=80 kg og BMI innenfor området 18,5 - 29,9 kg/m^2 (inklusive).
• Kvinnelige forsøkspersoner er kvalifisert til å delta hvis de ikke er gravide (som bekreftet av en negativ serum [screening] og urin [Dag -1] humant koriongonadotropin [hCG] test), ikke ammende, og minst én av følgende forhold gjelder:
• Premenopausale kvinner med en av følgende: Dokumentert tubal ligering, Dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjonsprosedyre med oppfølgingsbekreftelse av bilateral tubal okklusjon, Hysterektomi, Dokumentert Bilateral Oophorectomy.
• Postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon [FSH] og østradiolnivåer i samsvar med overgangsalderen). Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering.
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må overholde følgende prevensjonskrav fra tidspunktet for første dose studiemedisin til 15 uker etter dosering av studiemedisin:
• Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi.
• Mannskondom pluss partnerbruk av ett av prevensjonsalternativene som følger: Prevensjonssubdermalt implantat som oppfyller effektivitetskriteriene for standard operasjonsprosedyre (SOP), inkludert en <1 % feilrate per år, som angitt på produktetiketten; Intrauterin enhet eller intrauterint system som oppfyller SOP-effektivitetskriteriene, inkludert <1 % feilfrekvens per år, som angitt på produktetiketten; Oral prevensjon, enten kombinert eller gestagen alene injiserbart gestagen; Prevensjonsmiddel vaginal ring; perkutane prevensjonsplaster. Disse tillatte prevensjonsmetodene er bare effektive når de brukes konsekvent, riktig og i samsvar med produktetiketten. Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan disse prevensjonsmetodene skal brukes riktig.
• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet og i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med verdier for alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller kreatinin som er over den øvre normalgrensen (ULN); alle verdier for blodplater eller hemoglobin som er under den nedre normalgrensen (LLN); eller verdier utenfor normalområdet for hvite blodlegemer (WBC), retikulocytter, serumnatrium eller serumkalium.
• Enhver historie med gastreointestinale blødningsforstyrrelser som magesår, hematemese eller annen gastrointestinal blødning.
• Personer med medisinske tilstander forbundet med økt risiko for komplikasjoner fra blødning.
• En historie med hematologisk sykdom, som anemi, eller ervervede blodplateforstyrrelser og koagulasjonsforstyrrelser, inkludert legemiddelindusert trombocytopeni, idiopatisk trombocytopeni eller von Willebrands sykdom.
• Donasjon av blod i overkant av 500 ml innen 56 dager før dosering.
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein).
• Klinisk signifikante funn på EKG.
• QT-varighet korrigert for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) > 450 millisekunder (ms).
• Historie med tuberkulose (TB) eller en positiv QuantiFERON®-TB Gold (varemerke for Quiagen) test ved screening: Hvis QuantiFERON®-TB Gold-testen er ubestemt, kan den gjentas én gang; det må ikke være andre kliniske bevis for tuberkulose ved fysisk undersøkelse av personen.
• En historie med karsinom in situ og ondartet sykdom, med unntak av basalcellekarsinom som er fullstendig fjernet før studien.
• Forsøkspersonen er ikke i stand til å avstå fra bruk av medisiner som er kjent for å påvirke blodplate- eller koagulasjonsfunksjonen, inkludert aspirin og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), innen fem halveringstider etter den siste dosen av blodplate som påvirker medisinen før studiedagen 1, frem til slutten av studieoppfølgingen.
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. Én enhet tilsvarer 8 gram alkohol: en halvliter (~240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Røykere som ikke vil være i stand til å avstå fra å røyke mens de er i fase I-enheten.
• Anamnese med følsomhet overfor noen komponenter i studiemedisinen, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Anamnese med alvorlige legemiddelallergier, inkludert type I overfølsomhetsreaksjon på parenteral administrering av kontrastmidler, humane eller murine proteiner eller monoklonale antistoffer.
• Anamnese med opportunistiske infeksjoner innen 1 år etter screening eller tilbakevendende infeksjoner, som bestemt av etterforskeren.
• Anamnese med alvorlig infeksjon som resulterte i intravenøs antibiotika og/eller sykehusinnleggelse innen 6 måneder før screening.
• Aktiv bakteriell infeksjon, virusinfeksjon eller feber >38 grader Celsius innen 14 dager før dag 1.
• En historie med hyppig reaktivering av herpes simplex.
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før doseringsstudiebehandling.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• En positiv test for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV) ved screening.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske eller fire nye biologiske enheter innen 12 måneder før første doseringsdag.
• Forsøkspersonen er ikke i stand til å avstå fra å reise til områder med høy endemisk infeksjon, som bestemt av etterforskeren, i løpet av studien.
• Pasienten er ikke i stand til å avstå fra å bli immunisert med levende svekkede vaksiner i 4 uker før dag 1, til slutten av oppfølgingen.
• Forsøkspersonen er ikke i stand til å avstå fra å ta reseptbelagte eller reseptfrie legemidler (inkludert vitaminer og kosttilskudd eller urtetilskudd), innen 7 dager før den første dosen av studiemedisinen frem til fullført oppfølgingsbesøk, med mindre etter etterforskerens mening og sponser medisinen vil ikke forstyrre studien.
• For kohorter inkludert sugeblemmer (kun kohorter 3-5): Tilstedeværelse av hudavvik som enten vil forstyrre studieprosedyrer (for eksempel tatoveringer, naevi, solbrenthet/bruk av solseng innen 7 dager) eller øke risikoen for forsøkspersonen ( for eksempel: historie med keloider, hudallergi, overfølsomhet eller kontaktdermatitt, inkludert tidligere reaksjoner på bandasjer som skal brukes i studien), som bestemt av etterforskeren.