Een onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GSK2330811 bij gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

• Tussen 18 en 65 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gezond zoals vastgesteld door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests, vitale functies en een 12-afleidingen ECG.
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker documenteert dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding zal leiden tot extra risicofactoren en zal de studieprocedures niet verstoren.
• Cohorten 1-4: lichaamsgewicht <=100 kg en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18,5 - 29,9 kilogram per vierkante meter (kg/m^2) (inclusief); Cohort 5: lichaamsgewicht <=80 kg en BMI binnen het bereik van 18,5 - 29,9 kg/m^2 (inclusief).
• Vrouwelijke proefpersonen komen in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger zijn (zoals bevestigd door een negatieve serum [screening] en urine [dag -1] humaan choriongonadotrofine [hCG]-test), niet borstvoeding geven, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:
• Vrouwen in de pre-menopauze met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders, gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale tubaire occlusie, hysterectomie, gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie.
• Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon [FSH] en oestradiolspiegels die consistent zijn met de menopauze). Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptievereisten vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot 15 weken na dosering van de studiemedicatie:
• Vasectomie met documentatie van azoöspermie.
• Mannencondoom plus partnergebruik van een van de volgende anticonceptiemogelijkheden: Anticonceptiemiddel onder de huid dat voldoet aan de standaardwerkprocedure (SOP)-effectiviteitscriteria, waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld op het productetiket; Spiraaltje of intra-uterien systeem dat voldoet aan de SOP-effectiviteitscriteria, waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld op het productetiket; Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of progestageen alleen injecteerbaar progestageen; Anticonceptie vaginale ring; percutane anticonceptiepleisters. Deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met waarden voor alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST) of creatinine die boven de bovengrens van normaal (ULN) liggen; alle waarden voor bloedplaatjes of hemoglobine die onder de ondergrens van normaal (LLN) liggen; of waarden buiten het normale bereik voor witte bloedcellen (WBC), reticulocyten, serumnatrium of serumkalium.
• Elke voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingsstoornissen zoals maagzweren, haematemesis of andere gastro-intestinale bloedingen.
• Proefpersonen met medische aandoeningen die verband houden met een verhoogd risico op complicaties door bloedingen.
• Een voorgeschiedenis van hematologische ziekte, zoals anemie, of verworven bloedplaatjesstoornissen en stollingsstoornissen, waaronder door geneesmiddelen geïnduceerde trombocytopenie, idiopathische trombocytopenie of de ziekte van von Willebrand.
• Donatie van meer dan 500 ml bloed binnen een periode van 56 dagen voorafgaand aan de dosering.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Klinisch significante bevindingen op ECG.
• QT-duur gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 450 milliseconden (msec).
• Voorgeschiedenis van tuberculose (tbc) of een positieve QuantiFERON®-TB Gold-test (handelsmerk van Quiagen) bij screening: Als de QuantiFERON®-TB Gold-test onbepaald is, kan deze eenmaal worden herhaald; er mag geen ander klinisch bewijs van tbc zijn bij lichamelijk onderzoek van de proefpersoon.
• Een voorgeschiedenis van carcinoma in situ en kwaadaardige ziekte, met uitzondering van basaalcelcarcinoom dat voorafgaand aan het onderzoek volledig is weggesneden.
• Proefpersoon is niet in staat zich te onthouden van het gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjes- of stollingsfunctie beïnvloeden, waaronder aspirine en andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), binnen vijf halfwaardetijden van de laatste dosis van de bloedplaatjes-beïnvloedende medicatie voorafgaand aan de studiedag 1, tot het einde van de studie follow-up.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 gram alcohol: een halve pint (~ 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Rokers die niet zouden kunnen stoppen met roken in de fase I-eenheid.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de componenten van de onderzoeksmedicatie, of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Geschiedenis van ernstige geneesmiddelenallergieën, waaronder type I-overgevoeligheidsreactie op parenterale toediening van contrastmiddelen, menselijke of muriene eiwitten of monoklonale antilichamen.
• Geschiedenis van opportunistische infecties binnen 1 jaar na screening of terugkerende infecties, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Voorgeschiedenis van ernstige infectie die resulteerde in intraveneuze antibiotica en/of ziekenhuisopname binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Actieve bacteriële infectie, virale infectie of koorts >38 graden Celsius binnen 14 dagen voorafgaand aan Dag 1.
• Een geschiedenis van frequente reactivering van herpes simplex.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de dosering van de onderzoeksbehandeling.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische of vier nieuwe biologische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• De proefpersoon is niet in staat om te reizen naar regio's met een hoge endemische infectie, zoals bepaald door de onderzoeker, voor de duur van het onderzoek.
• Proefpersoon kan zich niet onthouden van immunisatie met levend verzwakte vaccins gedurende 4 weken voorafgaand aan dag 1, tot het einde van de follow-up.
• Proefpersoon is niet in staat af te zien van het nemen van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen (inclusief vitamines en voedings- of kruidensupplementen), binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie tot voltooiing van het vervolgbezoek, tenzij naar de mening van de onderzoeker en sponsor de medicatie zal het onderzoek niet verstoren.
• Voor cohorten met zuigblaasjes (alleen cohorten 3-5): Aanwezigheid van huidafwijkingen die de onderzoeksprocedures kunnen verstoren (bijvoorbeeld tatoeages, naevi, zonnebrand/gebruik in de zonnebank binnen 7 dagen) of het risico voor de proefpersoon verhogen ( bijvoorbeeld: voorgeschiedenis van keloïden, huidallergie, overgevoeligheid of contactdermatitis, inclusief eerdere reacties op in het onderzoek te gebruiken verbanden), zoals vastgesteld door de onderzoeker.