Исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики GSK2330811 у здоровых субъектов

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Здоров, согласно заключению исследователя или уполномоченного лица с медицинской квалификацией на основании медицинского обследования, включая историю болезни, физикальное обследование, лабораторные анализы, показатели жизнедеятельности и ЭКГ в 12 отведениях.
• Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях включения или исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь документирует, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительные факторы риска и не будут мешать процедурам исследования.
• Когорты 1-4: масса тела <=100 кг и индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне 18,5–29,9 кг на квадратный метр (кг/м^2) (включительно); Когорта 5: масса тела <=80 кг и ИМТ в диапазоне 18,5–29,9 кг/м^2 (включительно).
• Субъекты женского пола имеют право участвовать, если они не беременны (что подтверждается отрицательным результатом анализа сыворотки [скрининг] и мочи [день -1] на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]), не кормят грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:
• Женщины в пременопаузе с одним из следующих признаков: документированная перевязка маточных труб, документированная процедура гистероскопической окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб, гистерэктомия, документированная двусторонняя оофорэктомия.
• Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях образец крови с одновременным уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] и эстрадиола соответствует менопаузе). Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование.
• Субъекты мужского пола с партнершами женского пола, способными к деторождению, должны соблюдать следующие требования к контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 15 недель после приема исследуемого препарата:
• Вазэктомия с подтверждением азооспермии.
• Использование мужским презервативом и партнером одного из следующих средств контрацепции: контрацептивный подкожный имплантат, отвечающий критериям эффективности Стандартной операционной процедуры (СОП), включая частоту неудач <1% в год, как указано на этикетке продукта; Внутриматочная спираль или внутриматочная система, которые соответствуют критериям эффективности СОП, включая частоту отказов <1% в год, как указано на этикетке продукта; Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены, инъекционные прогестагены; Противозачаточное вагинальное кольцо; пластыри для чрескожной контрацепции. Эти разрешенные методы контрацепции эффективны только при постоянном, правильном и соответствии с этикеткой продукта. Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия и в этом протоколе.

Критерий исключения:

• Субъекты с любыми значениями аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или креатинина выше верхней границы нормы (ВГН); любые значения тромбоцитов или гемоглобина ниже нижнего предела нормы (LLN); или любые значения вне нормального диапазона для лейкоцитов (WBC), ретикулоцитов, натрия в сыворотке или калия в сыворотке.
• Любые желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, такие как язвенная болезнь, кровавая рвота или другие желудочно-кишечные кровотечения.
• Субъекты с заболеваниями, связанными с повышенным риском осложнений от кровотечения.
• Наличие в анамнезе гематологических заболеваний, таких как анемия, или приобретенных нарушений тромбоцитов и нарушений свертывания крови, включая лекарственную тромбоцитопению, идиопатическую тромбоцитопению или болезнь фон Виллебранда.
• Сдача крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней до введения дозы.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Клинически значимые изменения на ЭКГ.
• Продолжительность интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) > 450 миллисекунд (мс).
• История туберкулеза (ТБ) или положительный тест QuantiFERON®-TB Gold (торговая марка Quiagen) при скрининге: Если тест QuantiFERON®-TB Gold неопределенен, его можно повторить один раз; не должно быть никаких других клинических признаков ТБ при физикальном обследовании субъекта.
• Карцинома in situ и злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением базально-клеточной карциномы, которая была полностью удалена до исследования.
• Субъект не может воздерживаться от использования лекарств, которые, как известно, влияют на тромбоциты или функцию свертывания крови, включая аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в течение пяти периодов полураспада последней дозы тромбоцитов, влияющих на лекарство до дня исследования. 1, до окончания наблюдения за исследованием.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как среднее недельное потребление >21 единиц для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 граммам алкоголя: полпинты (~ 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 мера (25 мл) спиртных напитков.
• Курильщики, которые не смогли бы воздержаться от курения во время пребывания в отделении фазы I.
• История чувствительности к любым компонентам исследуемого препарата или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора, является противопоказанием для их участия.
• Тяжелая лекарственная аллергия в анамнезе, включая реакции гиперчувствительности I типа на парентеральное введение контрастных веществ, человеческих или мышиных белков или моноклональных антител.
• Наличие в анамнезе оппортунистических инфекций в течение 1 года после скрининга или рецидивирующих инфекций по решению исследователя.
• Серьезная инфекция в анамнезе, которая привела к внутривенному введению антибиотиков и/или госпитализации в течение 6 месяцев до скрининга.
• Активная бактериальная инфекция, вирусная инфекция или лихорадка >38 градусов по Цельсию в течение 14 дней до 1-го дня.
• В анамнезе частая реактивация простого герпеса.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до дозирования исследуемого лечения.
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических веществ или четырех новых биологических объектов в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Субъект не может воздерживаться от поездок в регионы с высокой эндемичностью инфекции, как это определено исследователем, на время исследования.
• Субъект не может воздерживаться от иммунизации живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до 1-го дня до окончания наблюдения.
• Субъект не может воздержаться от приема отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств (включая витамины и пищевые или травяные добавки) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лекарства до завершения последующего визита, если только по мнению исследователя и спонсировать лекарство не будет мешать исследованию.
• Для когорт, включающих аспирационные волдыри (только для когорт 3-5): наличие аномалий кожи, которые либо мешают проведению процедур исследования (например, татуировки, невусы, солнечные ожоги/использование солярия в течение 7 дней), либо увеличивают риск для субъекта ( например: келоиды в анамнезе, кожная аллергия, гиперчувствительность или контактный дерматит, включая предыдущие реакции на перевязочные материалы, которые будут использоваться в исследовании), как определено исследователем.