Un estudio de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de GSK2330811 en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

• Entre 18 y 65 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Saludable según lo determinado por el investigador o la persona designada médicamente calificada en base a una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio, signos vitales y un ECG de 12 derivaciones.
• Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio que no está(n) específicamente enumerado(s) en los criterios de inclusión o exclusión, fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador documenta que es poco probable que el hallazgo presente factores de riesgo adicionales y no interferirá con los procedimientos del estudio.
• Cohortes 1-4: peso corporal <= 100 kg e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18,5 a 29,9 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) (inclusive); Cohorte 5: peso corporal <= 80 kg e IMC dentro del rango de 18,5 a 29,9 kg/m^2 (inclusive).
• Las mujeres son elegibles para participar si no están embarazadas (según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana [hCG] en suero [detección] y orina [Día -1] negativa), no están amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
• Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: ligadura de trompas documentada, procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral, histerectomía, ooforectomía bilateral documentada.
• Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo [FSH] y estradiol compatibles con la menopausia). Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 15 semanas después de la dosificación del medicamento del estudio:
• Vasectomía con documentación de azoospermia.
• Preservativo masculino más uso por parte de la pareja de una de las opciones anticonceptivas de la siguiente manera: Implante subdérmico anticonceptivo que cumple con los criterios de efectividad del Procedimiento Operativo Estándar (SOP) que incluye una tasa de fracaso <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto; Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumple con los criterios de efectividad de SOP, incluida una tasa de falla de <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto; Anticonceptivo oral, ya sea progestágeno combinado o solo progestágeno inyectable; anillo vaginal anticonceptivo; parches anticonceptivos percutáneos. Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con cualquier valor de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o creatinina que esté por encima del límite superior normal (ULN); cualquier valor de plaquetas o hemoglobina que esté por debajo del límite inferior normal (LLN); o cualquier valor fuera del rango normal de glóbulos blancos (WBC), reticulocitos, sodio sérico o potasio sérico.
• Cualquier historial de trastornos hemorrágicos gastrointestinales como enfermedad de úlcera péptica, hematemesis u otro sangrado gastrointestinal.
• Sujetos con condiciones médicas asociadas con un mayor riesgo de complicaciones por sangrado.
• Antecedentes de enfermedad hematológica, como anemia, o trastornos plaquetarios adquiridos y trastornos de la coagulación, incluida la trombocitopenia inducida por fármacos, la trombocitopenia idiopática o la enfermedad de von Willebrand.
• Donación de sangre superior a 500 ml dentro de un período de 56 días antes de la dosificación.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Hallazgos clínicamente significativos en el ECG.
• Duración del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 milisegundos (mseg).
• Antecedentes de tuberculosis (TB) o una prueba QuantiFERON®-TB Gold (marca registrada de Quiagen) positiva en la selección: si la prueba QuantiFERON®-TB Gold es indeterminada, se puede repetir una vez; no debe haber ninguna otra evidencia clínica de TB en el examen físico del sujeto.
• Antecedentes de carcinoma in situ y enfermedad maligna, con la excepción del carcinoma de células basales que se extirpó por completo antes del estudio.
• El sujeto no puede abstenerse del uso de medicamentos que se sabe que afectan la función plaquetaria o de coagulación, incluida la aspirina y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), dentro de las cinco vidas medias de la última dosis del medicamento que afecta las plaquetas antes del día del estudio. 1, hasta el final del seguimiento del estudio.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 gramos de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Fumadores que no podrían abstenerse de fumar estando en la unidad de fase I.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los componentes de la medicación del estudio, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindique su participación.
• Antecedentes de alergias graves a medicamentos, incluida la reacción de hipersensibilidad tipo I a la administración parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales.
• Antecedentes de infecciones oportunistas en el año anterior a la selección o infecciones recurrentes, según lo determine el investigador.
• Antecedentes de infección grave que derivó en antibióticos intravenosos y/u hospitalización en los 6 meses anteriores a la selección.
• Infección bacteriana activa, infección viral o fiebre >38 grados centígrados dentro de los 14 días anteriores al Día 1.
• Antecedentes de reactivación frecuente del herpes simple.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores al tratamiento del estudio de dosificación.
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro sustancias químicas nuevas o cuatro entidades biológicas nuevas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• El sujeto no puede abstenerse de viajar a regiones de infección altamente endémica, según lo determine el investigador, durante la duración del estudio.
• El sujeto no puede abstenerse de ser inmunizado con vacunas vivas atenuadas durante las 4 semanas anteriores al día 1, hasta el final del seguimiento.
• El sujeto no puede abstenerse de tomar medicamentos recetados o de venta libre (incluidas vitaminas y suplementos dietéticos o herbales), dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio hasta la finalización de la visita de seguimiento, a menos que en opinión del investigador. y patrocinar el medicamento no interferirá con el estudio.
• Para cohortes que incluyen ampollas de succión (Cohortes 3-5 solamente): Presencia de anormalidades en la piel que podrían interferir con los procedimientos del estudio (por ejemplo, tatuajes, nevus, quemaduras solares/uso de camas solares dentro de los 7 días) o aumentar el riesgo para el sujeto ( por ejemplo: antecedentes de queloides, alergia en la piel, hipersensibilidad o dermatitis de contacto, incluidas las reacciones previas a los apósitos que se utilizarán en el estudio), según lo determine el investigador.