Sikkerhed og farmakokinetik af Piperacillin-tazobactam forlænget infusion til spædbørn og børn (PIP-TAZO) (PIP-TAZO)

Dette er en prospektiv, åben farmakokinetik og sikkerhedsundersøgelse af piperacillin-tazobactam hos børn i alderen 2 måneder-6 år.

Overordnet mål: At etablere piperacillin-tazobactam-doseringsanbefalinger med forlænget infusion til spædbørn og småbørn med normal nyrefunktion til behandling af sepsis på grund af resistente organismer. Doseringsanbefalinger vil blive givet i henhold til forskellige niveauer af antibiotikaresistens (MIC). Vi sigter mod at etablere den alderstærskel, under hvilken forlænget infusion ikke giver yderligere terapeutisk fordel på grund af umoden nyrefunktion. Vi sigter også på at beskrive PK af piperacillin-tazobactam standarddosering til børn med akut nyreskade.

Undersøgelsespopulation #1: Normal nyrefunktion:

Evaluer PK af piperacillin-tazobactam forlænget infusion hos børn 2 måneder-6 år med normal nyrefunktion.

Hypotese 1.1: Populationsclearance af piperacillin vil være 20 % lavere hos spædbørn 2-5 måneder sammenlignet med spædbørn 6-23 måneder og vil nå voksenværdier ved 2 års alderen.

Hypotese 1.2: Alternativ doseringsstrategi anvendt i dette kliniske forsøg vil opnå farmakodynamisk (PD) mål (50 % ft > MIC) for minimum hæmmende koncentration (MIC) op til 16 mg/L hos 90 % af spædbørn og børn 2 måneder-6 år.

Undersøgelsespopulation #2: Akut nyreskade:

Beskriv PK af piperacillin-tazobactam hos børn med nyreskade ved brug af standarddoseringen.

Hypotese 2.1: Populationsclearance af piperacillin vil være 15 % lavere hos spædbørn med akut nyreskade, men normal glomerulær filtrationshastighed (GFR). Clearance vil stige, når GFR falder.

Screening:

Spædbørn og børn vil blive screenet ved hjælp af en apotekssoftware, der er tilgængelig i vores institution, og viser en liste over alle emner, der opfylder inklusionskriterierne i realtid. Rekruttering vil finde sted i enheder, hvor børn får piperacillin-tazobactam.

Tilmelding/Baseline: Baseline/Pre-Dosis Assessment:

Efter at det er blevet fastslået, at deltageren opfylder alle inklusions- og ingen eksklusionskriterier, og efter at forælderen eller værgen har underskrevet den informerede samtykkeformular, vil forsøgspersonerne blive tildelt et undersøgelsesnummer, og følgende evalueringer vil blive registreret i den kliniske forskningsformular:

1. Deltagerdemografi, herunder køn, fødselsdato, kronologisk alder, korrigeret alder, hvis <1 år og født <37 ugers svangerskabsalder, race, fødselsvægt, hvis <1 år, og vægt på tidspunktet for samtykke.
2. Aktive kliniske diagnoser
3. Samtidig medicin taget 72 timer før første dosis piperacillin-tazobactam eller under behandling med piperacillin-tazobactam
4. Laboratorie- og mikrobiologiske bestemmelser inden for 72 timer før første dosis piperacillin-tazobactam
5. Mikrobiologiske resultater af sterile kropsvæsker (blod, cerebrospinalvæske (CSF), urin opnået ved kateterisation eller supra-pubikhane) inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet

Vurderinger/procedurer (dag 1 til dag 14): Følgende vurderinger vil blive udført hver dag, mens patienten er på undersøgelse

1. Indgivelse af undersøgelsesmedicin: Dato og tidspunkt, mængde, infusionsvarighed og administrationssted for hver dosis vil blive registreret. Dag 1 vil være dagen for den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
2. Indsamling af PK-prøver: dato og tidspunkt for prøvetagning, samlet blodvolumen indsamlet.
3. Laboratoriebestemmelser på hver dag for PK-prøvetagning
4. Mikrobiologiske resultater af sterile kropsvæsker (blod, cerebrospinalvæske, urin opnået ved kateterisering eller supra-kønshane)
5. Samtidig medicin
6. AE'er

Opfølgning (dag 15 til 17 eller slutningen af ​​terapien): Følgende vurderinger vil blive udført ved behandlingens afslutning:

1. Laboratoriebestemmelser på den sidste dag af undersøgelseslægemidlet eller inden for 72 timer efter den sidste undersøgelsesdosis
2. AE'er op til 72 timer efter den sidste undersøgelsesdosis

Laboratoriebestemmelser:

Alle laboratorier opnået i henhold til standardbehandling kan registreres, mens patienten er i undersøgelse på følgende tidslinje: 1) inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesmedicin 2) inden for 72 timer efter indsamling af PK-prøve 3) på dag 14 af behandlingen ( eller slutningen af ​​behandlingen, alt efter hvad der indtræffer først), eller inden for 72 timer efter sidste undersøgelsesdosis, vil blive registreret. Hvis der opnås flere værdier for et laboratorium inden for 72 timer før første dosis, skal du registrere den værdi, der er tættest på tilmelding.

1. Alle hæmatologiske værdier inklusive hæmoglobin, hæmatokrit, antal hvide blodlegemer, blodpladetal og differential.
2. Alle serumkemiværdier, herunder blodurinstofnitrogen (BUN), serumkreatinin, kalium, natrium, aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT), albumin.
3. I betragtning af at nyrefunktionen er hoveddeterminanten for clearance af piperacillin-tazobactam, vil serumkreatinin blive opnået før den første undersøgelsesdosis, selvom det ikke udføres efter standardbehandling.

Mikrobiologiske bestemmelser:

Alle resultater for kulturer opnået af sterile kropsvæsker (blod, cerebrospinalvæske, urin opnået ved kateterisation eller supra-pubik tap) fra 72 timer før første piperacillin-tazobactam dosis til den sidste dosis af piperacillin-tazobactam eller dag 14 af behandlingen (alt efter hvad kommer først) vil blive registreret i sagsbetænkningsskemaet (CRF).

Særlige analyser eller procedurer: Farmakokinetik (PK) prøver:

Under undersøgelsesbehandlingen vil 4 plasma-PK-prøver (200 µL fuldblod/prøve) pr. forsøgsperson blive indsamlet ved hjælp af en opportunistisk tilgang; PK-prøver kan indsamles efter enhver dosis af undersøgelseslægemidlet, fordi PK af piperacillin er lineær. PK-prøver vil blive indhentet samtidig med laboratorieprøver indsamlet pr. rutinemæssig læge.

Forberedelse, håndtering og forsendelse af prøver:

PK-prøver vil blive opsamlet i ethylendiamin-tetra-eddikesyre (EDTA) mikrobeholdere og behandlet straks eller anbragt på is indtil forarbejdning. Prøver vil blive identificeret ved hjælp af fortrykte etiketter med protokolnummer. Plasma vil blive adskilt via centrifugering (3000g i 10 minutter ved 4°C), manuelt aspireret og overført til polypropylenrør. Plasmaprøver vil blive frosset ved -80°C fryser indtil analyse.

Når tilmeldingen og prøveindsamlingen er afsluttet, vil PK-prøver blive sendt på tøris til et centralt laboratorium, hvor plasmakoncentrationer af piperacillin og tazobactam vil blive målt ved hjælp af et valideret bioanalytisk assay.