Piperasilliini-tatsobaktaami-pidennetyn infuusion turvallisuus ja farmakokinetiikka imeväisille ja lapsille (PIP-TAZO) (PIP-TAZO)

Tämä on prospektiivinen, avoin piperasilliini-tatsobaktaamin farmakokinetiikka- ja turvallisuustutkimus 2 kuukauden–6 vuoden ikäisillä lapsilla.

Kokonaistavoite: Piperasilliini-tatsobaktaamin pitkittyneen infuusion annosteluohjeiden laatiminen imeväisille ja pikkulapsille, joilla on normaali munuaisten toiminta, resistenttien organismien aiheuttaman sepsiksen hoitoon. Annostussuositukset annetaan eri antibioottiresistenssitasojen (MIC) mukaan. Pyrimme määrittelemään ikärajan, jonka alapuolella pidennetty infuusio ei tuota ylimääräistä terapeuttista hyötyä munuaisten epäkypsän toiminnan vuoksi. Pyrimme myös kuvaamaan piperasilliini-tatsobaktaamin standardiannostuksen PK:ta lapsilla, joilla on akuutti munuaisvaurio.

Tutkimuspopulaatio #1: Normaali munuaisten toiminta:

Arvioi pidennetyn piperasilliini-tatsobaktaami-infuusion PK 2 kuukauden–6 vuoden ikäisillä lapsilla, joilla on normaali munuaisten toiminta.

Hypoteesi 1.1: Piperasilliinin populaatiopuhdistuma on 20 % pienempi 2–5 kuukauden ikäisillä vauvoilla verrattuna 6–23 kuukauden ikäisiin pikkulapsiin ja saavuttaa aikuisten arvot 2 vuoden iässä.

Hypoteesi 1.2: Tässä kliinisessä tutkimuksessa käytetty vaihtoehtoinen annostelustrategia saavuttaa farmakodynamiikan (PD) tavoitteen (50 % fT > MIC) minimiinhiboivalla pitoisuudella (MIC) 16 mg/l asti 90 %:lla vauvoista ja lapsista, jotka ovat iältään 2 kk - 6 v.

Tutkimuspopulaatio #2: Akuutti munuaisvaurio:

Kuvaa piperasilliini-tatsobaktaamin PK munuaisvauriosta kärsivillä lapsilla käyttämällä standardiannosta.

Hypoteesi 2.1: Piperasilliinin populaatiopuhdistuma on 15 % pienempi pikkulapsilla, joilla on akuutti munuaisvaurio mutta normaali glomerulussuodatusnopeus (GFR). Puhdistus kasvaa GFR:n pienentyessä.

Seulonta:

Imeväiset ja lapset seulotaan laitoksessamme saatavilla olevalla apteekkiohjelmistolla, joka näyttää reaaliajassa luettelon kaikista osallistumiskriteerit täyttävistä aiheista. Rekrytointi tapahtuu yksiköissä, joissa lapset saavat piperasilliini-tatsobaktaamia.

Ilmoittautuminen/perustilanne: Lähtötilanne/annosta edeltävä arviointi:

Kun on todettu, että osallistuja täyttää kaikki sisällyttämis- ja ei poissulkemiskriteerit ja kun vanhempi tai laillinen huoltaja on allekirjoittanut tietoisen suostumuslomakkeen, koehenkilöille annetaan tutkimusnumero ja seuraavat arvioinnit kirjataan kliiniseen tutkimuslomakkeeseen:

1. Osallistujan demografiset tiedot, mukaan lukien sukupuoli, syntymäaika, kronologinen ikä, korjattu ikä, jos alle 1-vuotias ja syntynyt alle 37 raskausviikkoa, rotu, syntymäpaino, jos alle 1-vuotias, ja paino suostumushetkellä.
2. Aktiiviset kliiniset diagnoosit
3. Samanaikaiset lääkkeet, jotka on otettu 72 tuntia ennen ensimmäistä piperasilliini-tatsobaktaami-annosta tai piperasilliini-tatsobaktaamihoidon aikana
4. Laboratorio- ja mikrobiologiset määritykset 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä piperasilliini-tatsobaktaami-annosta
5. Mikrobiologiset tulokset steriileistä ruumiinnesteistä (veri, aivo-selkäydinneste (CSF), virtsa, joka on saatu katetroinnilla tai supra-pubic-näppäimellä) 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta

Arvioinnit/toimenpiteet (päivä 1–14): Seuraavat arvioinnit suoritetaan joka päivä potilaan ollessa tutkimuksessa

1. Tutkimuslääkkeen anto: Kunkin annoksen päivämäärä ja kellonaika, määrä, infuusion kesto ja antopaikka kirjataan. Päivä 1 on tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen päivä.
2. PK-näytteiden otto: näytteenoton päivämäärä ja kellonaika, kerätty veren kokonaistilavuus.
3. Laboratoriomääritykset jokaisena PK-näytteenottopäivänä
4. Steriilien kehon nesteiden mikrobiologiset tulokset (veri, CSF, virtsa, joka on saatu katetroinnilla tai supra-pubic-hanalla)
5. Samanaikaiset lääkkeet
6. AES

Seuranta (päivät 15-17 tai hoidon loppu): Seuraavat arvioinnit suoritetaan hoidon lopussa:

1. Laboratoriomääritykset tutkimuslääkkeen viimeisenä päivänä tai 72 tunnin sisällä viimeisen tutkimusannoksen jälkeen
2. AE jopa 72 tuntia viimeisen tutkimusannoksen jälkeen

Laboratoriomääritykset:

Kaikki hoidon standardia kohden saadut laboratoriot voidaan kirjata potilaan ollessa tutkimuksessa seuraavalla aikajanalla: 1) 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta 2) 72 tunnin sisällä PK-näytteen keräämisestä 3) hoidon 14. päivänä ( tai hoidon päättyessä sen mukaan, kumpi tulee ensin), tai 72 tunnin sisällä viimeisestä tutkimusannoksesta kirjataan. Jos useita laboratorioarvoja saadaan 72 tunnin aikana ennen ensimmäistä annosta, kirjaa muistiin rekisteröintiä lähinnä oleva arvo.

1. Kaikki hematologiset arvot, mukaan lukien hemoglobiini, hematokriitti, valkosolujen määrä, verihiutaleiden määrä ja ero.
2. Kaikki seerumin kemialliset arvot, mukaan lukien veren ureatyppi (BUN), seerumin kreatiniini, kalium, natrium, aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT), albumiini.
3. Ottaen huomioon, että munuaisten toiminta on pääasiallinen piperasilliini-tatsobaktaamin puhdistuman määräävä tekijä, seerumin kreatiniini mitataan ennen ensimmäistä tutkimusannosta, vaikka sitä ei tehdä tavanomaisen hoidon mukaisesti.

Mikrobiologiset määritykset:

Kaikki tulokset kaikista viljelmistä, jotka on saatu steriileistä ruumiinnesteistä (veri, aivoselkäydinneste, virtsa, joka on saatu katetroinnilla tai supra-pubic-näppäimellä) 72 tuntia ennen ensimmäistä piperasilliini-tatsobaktaami-annosta viimeiseen piperasilliini-tatsobaktaami-annokseen tai hoidon 14. päivään (kumpi tahansa) tulee ensin) kirjataan tapausraporttilomakkeeseen (CRF).

Erikoismääritykset tai -menettelyt: Farmakokinetiikka (PK) -näytteet:

Tutkimushoidon aikana kerätään 4 plasman PK-näytettä (200 µl kokoverta/näytettä) kohdetta kohden käyttäen opportunistista lähestymistapaa; PK-näytteet voidaan kerätä minkä tahansa tutkimuslääkeannoksen jälkeen, koska piperasilliinin PK on lineaarinen. PK-näytteet otetaan samaan aikaan laboratoriotestien kanssa, jotka kerätään rutiinilääkärin mukaan.

Näytteen valmistelu, käsittely ja toimitus:

PK-näytteet kerätään etyleenidiamiini-tetraetikkahappo (EDTA) -mikrosäiliöihin ja käsitellään välittömästi tai laitetaan jäihin käsittelyyn asti. Näytteet tunnistetaan käyttämällä esipainettuja etikettejä, joissa on protokollanumero. Plasma erotetaan sentrifugoimalla (3000 g 10 minuuttia 4 °C:ssa), imetään käsin ja siirretään polypropeeniputkiin. Plasmanäytteet pakastetaan -80°C pakastimessa analyysiin asti.

Kun rekisteröinti ja näytteenotto on saatu päätökseen, PK-näytteet lähetetään kuivajäällä keskuslaboratorioon, jossa piperasilliinin ja tatsobaktaamin plasmapitoisuudet mitataan validoidulla bioanalyyttisellä määrityksellä.