Segurança e Farmacocinética da Infusão Estendida de Piperacilina-tazobactam em Lactentes e Crianças (PIP-TAZO) (PIP-TAZO)

Este é um estudo prospectivo, aberto, de farmacocinética e segurança de piperacilina-tazobactam em crianças de 2 meses a 6 anos de idade.

Objetivo geral: estabelecer recomendações de dosagem de piperacilina-tazobactam de infusão prolongada em lactentes e crianças pequenas com função renal normal, para o tratamento de sepse devido a organismos resistentes. As recomendações de dosagem serão fornecidas de acordo com diferentes níveis de resistência a antibióticos (MIC). Nosso objetivo é estabelecer o limite de idade abaixo do qual a infusão prolongada não fornece benefício terapêutico adicional devido à função renal imatura. Também pretendemos descrever a farmacocinética da dosagem padrão de piperacilina-tazobactam em crianças com lesão renal aguda.

População do estudo #1: Função Renal Normal:

Avaliar a farmacocinética da infusão estendida de piperacilina-tazobactam em crianças de 2 meses a 6 anos com função renal normal.

Hipótese 1.1: A eliminação da piperacilina na população será 20% menor em lactentes de 2 a 5 meses em comparação com lactentes de 6 a 23 meses e atingirá os valores de adultos aos 2 anos de idade.

Hipótese 1.2: A estratégia de dosagem alternativa usada neste ensaio clínico atingirá o alvo farmacodinâmico (PD) (50% fT > MIC) para concentração inibitória mínima (MIC) de até 16 mg/L em 90% dos lactentes e crianças de 2 meses a 6 anos.

População do Estudo #2: Lesão Renal Aguda:

Descrever a farmacocinética de piperacilina-tazobactam em crianças com lesão renal, usando a dosagem padrão.

Hipótese 2.1: A depuração populacional da piperacilina será 15% menor em lactentes com lesão renal aguda, mas taxa de filtração glomerular (TFG) normal. A depuração aumentará à medida que a TFG diminuir.

Triagem:

Bebês e crianças serão triados usando um aplicativo de software de farmácia disponível em nossa instituição, exibindo uma lista de todos os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão em tempo real. O recrutamento ocorrerá em unidades onde as crianças recebem piperacilina-tazobactam.

Inscrição/Linha de base: Avaliação de linha de base/pré-dose:

Após ter sido determinado que o participante satisfaz todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão e após o pai ou responsável legal ter assinado o formulário de consentimento informado, os indivíduos receberão um número de estudo e as seguintes avaliações serão registradas no formulário de pesquisa clínica:

1. Dados demográficos do participante, incluindo sexo, data de nascimento, idade cronológica, idade corrigida se <1 ano de idade e nascido <37 semanas de idade gestacional, raça, peso ao nascer se <1 ano de idade e peso no momento do consentimento.
2. Diagnósticos clínicos ativos
3. Medicamentos concomitantes tomados 72 horas antes da primeira dose de piperacilina-tazobactam ou durante o tratamento com piperacilina-tazobactam
4. Determinações laboratoriais e microbiológicas dentro de 72 horas antes da primeira dose de piperacilina-tazobactam
5. Resultados microbiológicos de fluidos corporais estéreis (sangue, líquido cefalorraquidiano (LCR), urina obtida por cateterismo ou torneira suprapúbica), dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo

Avaliações/Procedimentos (Dia 1 ao Dia 14): As seguintes avaliações serão realizadas todos os dias enquanto o paciente estiver em estudo

1. Administração da medicação do estudo: A data e hora, quantidade, duração da infusão e local de administração de cada dose serão registrados. O dia 1 será o dia da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Coleta de amostras PK: data e hora da coleta da amostra, volume total de sangue coletado.
3. Determinações laboratoriais em cada dia de coleta de amostra PK
4. Resultados microbiológicos de fluidos corporais estéreis (sangue, líquido cefalorraquidiano, urina obtida por cateterismo ou punção suprapúbica)
5. Medicamentos concomitantes
6. EAs

Acompanhamento (Dia 15 a 17 ou Fim da Terapia): As seguintes avaliações serão realizadas no final da terapia:

1. Determinações laboratoriais no último dia do medicamento do estudo, ou dentro de 72h após a última dose do estudo
2. EAs até 72h após a última dose do estudo

Determinações laboratoriais:

Quaisquer exames laboratoriais obtidos por padrão de atendimento podem ser registrados enquanto o paciente estiver em estudo no seguinte cronograma: 1) dentro de 72 horas antes da primeira dose da medicação do estudo 2) dentro de 72 horas da coleta da amostra PK 3) no Dia 14 da terapia ( ou final da terapia, o que ocorrer primeiro), ou dentro de 72 horas após a última dose do estudo. Se forem obtidos vários valores para um laboratório nas 72 horas anteriores à primeira dose, registe o valor mais próximo da inscrição.

1. Quaisquer valores hematológicos, incluindo hemoglobina, hematócrito, contagem de glóbulos brancos, contagem de plaquetas e diferencial.
2. Quaisquer valores de química sérica, incluindo nitrogênio ureico no sangue (BUN), creatinina sérica, potássio, sódio, aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT), albumina.
3. Dado que a função renal é o principal determinante da depuração de piperacilina-tazobactam, a creatinina sérica será obtida antes da primeira dose do estudo, mesmo que não seja feita de acordo com o padrão de tratamento.

Determinações Microbiológicas:

Todos os resultados de quaisquer culturas obtidas de fluidos corporais estéreis (sangue, líquido cefalorraquidiano, urina obtida por cateterismo ou punção suprapúbica) de 72 horas antes da primeira dose de piperacilina-tazobactam até a dose final de piperacilina-tazobactam ou Dia 14 de terapia (o que for vem primeiro) será registrado no formulário de relato de caso (CRF).

Ensaios ou procedimentos especiais: Farmacocinética (PK) Amostras:

Durante o tratamento do estudo, 4 amostras plasmáticas de PK (200 µL de sangue total/amostra) por indivíduo serão coletadas usando uma abordagem oportunista; Amostras farmacocinéticas podem ser coletadas após qualquer dose do medicamento do estudo porque a farmacocinética da piperacilina é linear. As amostras PK serão obtidas ao mesmo tempo que os testes laboratoriais coletados por rotina médica.

Preparação, Manuseio e Envio de Amostras:

As amostras de PK serão coletadas em microcontêineres de ácido etilenodiamino-tetra-acético (EDTA) e processadas imediatamente ou colocadas em gelo até o processamento. As amostras serão identificadas usando etiquetas pré-impressas com o número do protocolo. O plasma será separado por centrifugação (3000g por 10 minutos a 4°C), aspirado manualmente e transferido para tubos de polipropileno. As amostras de plasma serão congeladas em freezer a -80°C até a análise.

Uma vez concluída a inscrição e a coleta de amostras, as amostras PK serão enviadas em gelo seco para um laboratório central onde as concentrações plasmáticas de piperacilina e tazobactam serão medidas usando um ensaio bioanalítico validado.