Sicurezza e farmacocinetica dell'infusione prolungata di piperacillina-tazobactam nei neonati e nei bambini (PIP-TAZO) (PIP-TAZO)

Questo è uno studio prospettico in aperto di farmacocinetica e sicurezza di piperacillina-tazobactam nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 6 anni.

Obiettivo generale: stabilire raccomandazioni sul dosaggio di piperacillina-tazobactam per infusione prolungata nei neonati e nei bambini piccoli con funzionalità renale normale, per il trattamento della sepsi dovuta a microrganismi resistenti. Verranno fornite raccomandazioni sul dosaggio in base ai diversi livelli di resistenza agli antibiotici (MIC). Il nostro obiettivo è stabilire la soglia di età al di sotto della quale l'infusione prolungata non fornisce ulteriori benefici terapeutici a causa della funzione renale immatura. Miriamo anche a descrivere la PK del dosaggio standard di piperacillina-tazobactam nei bambini con danno renale acuto.

Popolazione in studio n. 1: Funzione renale normale:

Valutare la farmacocinetica dell'infusione prolungata di piperacillina-tazobactam nei bambini di età compresa tra 2 mesi e 6 anni con funzionalità renale normale.

Ipotesi 1.1: la clearance di popolazione della piperacillina sarà inferiore del 20% nei bambini di 2-5 mesi rispetto ai bambini di 6-23 mesi e raggiungerà i valori degli adulti a 2 anni di età.

Ipotesi 1.2: la strategia di dosaggio alternativa utilizzata in questo studio clinico raggiungerà l'obiettivo farmacodinamico (PD) (50% fT > MIC) per la concentrazione minima inibente (MIC) fino a 16 mg/L nel 90% dei neonati e dei bambini di età compresa tra 2 mesi e 6 anni.

Popolazione dello studio n. 2: Danno renale acuto:

Descrivere la farmacocinetica di piperacillina-tazobactam nei bambini con danno renale, utilizzando il dosaggio standard.

Ipotesi 2.1: la clearance della popolazione della piperacillina sarà inferiore del 15% nei bambini con danno renale acuto ma velocità di filtrazione glomerulare (VFG) normale. La clearance aumenterà al diminuire del GFR.

Selezione:

Neonati e bambini verranno sottoposti a screening utilizzando un'applicazione software per farmacia disponibile nel nostro istituto, visualizzando un elenco di tutti i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione in tempo reale. Il reclutamento avverrà in unità in cui i bambini ricevono piperacillina-tazobactam.

Arruolamento/Valore di base: Valutazione di riferimento/pre-dose:

Dopo che è stato stabilito che il partecipante soddisfa tutti i criteri di inclusione e non di esclusione e dopo che il genitore o tutore legale ha firmato il modulo di consenso informato, ai soggetti verrà assegnato un numero di studio e le seguenti valutazioni saranno registrate nel modulo di ricerca clinica:

1. Dati demografici dei partecipanti inclusi sesso, data di nascita, età cronologica, età corretta se <1 anno di età e nati <37 settimane di età gestazionale, razza, peso alla nascita se <1 anno di età e peso al momento del consenso.
2. Diagnosi cliniche attive
3. Farmaci concomitanti assunti nelle 72 ore precedenti la prima dose di piperacillina-tazobactam o durante il trattamento con piperacillina-tazobactam
4. Determinazioni di laboratorio e microbiologiche entro 72 ore prima della prima dose di piperacillina-tazobactam
5. Risultati microbiologici di fluidi corporei sterili (sangue, liquido cerebrospinale (CSF), urina ottenuta mediante cateterizzazione o prelievo sovrapubico), entro 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio

Valutazioni/procedure (dal giorno 1 al giorno 14): le seguenti valutazioni saranno condotte ogni giorno mentre il paziente è in studio

1. Somministrazione del farmaco in studio: verranno registrati la data e l'ora, la quantità, la durata dell'infusione e il sito di somministrazione di ciascuna dose. Il giorno 1 sarà il giorno della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
2. Raccolta dei campioni PK: data e ora della raccolta del campione, volume totale di sangue raccolto.
3. Determinazioni di laboratorio in ogni giorno della raccolta del campione PK
4. Risultati microbiologici di fluidi corporei sterili (sangue, liquido cerebrospinale, urina ottenuti mediante cateterizzazione o prelievo sovrapubico)
5. Farmaci concomitanti
6. eventi avversi

Follow-up (dal giorno 15 al giorno 17 o fine della terapia): le seguenti valutazioni saranno condotte al termine della terapia:

1. Determinazioni di laboratorio l'ultimo giorno del farmaco in studio o entro 72 ore dopo l'ultima dose dello studio
2. AE fino a 72 ore dopo l'ultima dose dello studio

Determinazioni di laboratorio:

Tutti i laboratori ottenuti secondo lo standard di cura possono essere registrati mentre il paziente è in studio alla seguente sequenza temporale: 1) entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio 2) entro 72 ore dalla raccolta del campione PK 3) il giorno 14 della terapia ( o la fine della terapia, a seconda di quale evento si verifichi per primo), o entro 72 ore dall'ultima dose dello studio. Se si ottengono più valori per un laboratorio nelle 72 ore precedenti la prima dose, registrare il valore più vicino all'arruolamento.

1. Qualsiasi valore ematologico inclusi emoglobina, ematocrito, conta leucocitaria, conta piastrinica e differenziale.
2. Qualsiasi valore chimico del siero, inclusi azoto ureico nel sangue (BUN), creatinina sierica, potassio, sodio, aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), albumina.
3. Dato che la funzione renale è il principale determinante della clearance piperacillina-tazobactam, la creatinina sierica sarà ottenuta prima della prima dose dello studio, anche se non eseguita secondo lo standard di cura.

Determinazioni microbiologiche:

Tutti i risultati per tutte le colture ottenute da fluidi corporei sterili (sangue, CSF, urina ottenuti mediante cateterizzazione o prelievo sovrapubico) da 72 ore prima della prima dose di piperacillina-tazobactam fino alla dose finale di piperacillina-tazobactam o al giorno 14 di terapia (a seconda di quale viene prima) saranno registrati nel case report form (CRF).

Saggi o procedure speciali: Campioni di farmacocinetica (PK):

Durante il trattamento in studio, verranno raccolti 4 campioni PK di plasma (200 µL di sangue intero/campione) per soggetto utilizzando un approccio opportunistico; I campioni PK possono essere raccolti dopo qualsiasi dose del farmaco in studio poiché la PK della piperacillina è lineare. I campioni PK saranno ottenuti contemporaneamente ai test di laboratorio raccolti per routine medica.

Preparazione, manipolazione e spedizione dei campioni:

I campioni PK saranno raccolti in microcontenitori di acido etilendiammina-tetra-acetico (EDTA) e processati immediatamente o posti in ghiaccio fino al processamento. I campioni saranno identificati utilizzando etichette prestampate con il numero di protocollo. Il plasma sarà separato mediante centrifugazione (3000g per 10 minuti a 4°C), aspirato manualmente e trasferito in tubi di polipropilene. I campioni di plasma saranno congelati a -80°C fino al momento dell'analisi.

Una volta completata l'arruolamento e la raccolta dei campioni, i campioni PK verranno spediti su ghiaccio secco a un laboratorio centrale dove verranno misurate le concentrazioni plasmatiche di piperacillina e tazobactam utilizzando un test bioanalitico convalidato.