Bezpieczeństwo i farmakokinetyka przedłużonej infuzji piperacyliny z tazobaktamem u niemowląt i dzieci (PIP-TAZO) (PIP-TAZO)

Jest to prospektywne, otwarte badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania piperacyliny z tazobaktamem u dzieci w wieku od 2 miesięcy do 6 lat.

Cel ogólny: Ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania piperacyliny z tazobaktamem w przedłużonej infuzji u niemowląt i małych dzieci z prawidłową czynnością nerek w leczeniu posocznicy wywołanej przez drobnoustroje oporne. Zalecenia dotyczące dawkowania zostaną podane zgodnie z różnymi poziomami oporności na antybiotyki (MIC). Naszym celem jest ustalenie progu wiekowego, poniżej którego przedłużony wlew nie zapewnia dodatkowej korzyści terapeutycznej z powodu niedojrzałości czynności nerek. Naszym celem jest również opisanie farmakokinetyki standardowego dawkowania piperacyliny z tazobaktamem u dzieci z ostrym uszkodzeniem nerek.

Populacja badana nr 1: prawidłowa czynność nerek:

Ocena farmakokinetyki przedłużonego wlewu piperacyliny z tazobaktamem u dzieci w wieku od 2 miesięcy do 6 lat z prawidłową czynnością nerek.

Hipoteza 1.1: Klirens populacyjny piperacyliny będzie o 20% niższy u niemowląt w wieku 2-5 miesięcy w porównaniu z niemowlętami w wieku 6-23 miesięcy i osiągnie wartości dla dorosłych w wieku 2 lat.

Hipoteza 1.2: Alternatywna strategia dawkowania zastosowana w tym badaniu klinicznym pozwoli osiągnąć docelową farmakodynamikę (PD) (50% fT > MIC) dla minimalnego stężenia hamującego (MIC) do 16 mg/l u 90% niemowląt i dzieci w wieku od 2 miesięcy do 6 lat.

Populacja badana nr 2: Ostre uszkodzenie nerek:

Opisać farmakokinetykę piperacyliny-tazobaktamu u dzieci z uszkodzeniem nerek, stosując standardowe dawkowanie.

Hipoteza 2.1: Klirens populacyjny piperacyliny będzie o 15% niższy u niemowląt z ostrym uszkodzeniem nerek, ale z prawidłowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR). Klirens będzie się zwiększał wraz ze spadkiem GFR.

Ekranizacja:

Niemowlęta i dzieci zostaną przebadane za pomocą oprogramowania aptecznego dostępnego w naszej placówce, wyświetlającego w czasie rzeczywistym listę wszystkich podmiotów spełniających kryteria włączenia. Rekrutacja odbywać się będzie w oddziałach, w których dzieci otrzymują piperacylinę-tazobaktam.

Rejestracja/linia wyjściowa: ocena wyjściowa/przed podaniem dawki:

Po ustaleniu, że uczestnik spełnia wszystkie kryteria włączenia i braku wykluczenia oraz po podpisaniu formularza świadomej zgody przez rodzica lub opiekuna prawnego, uczestnikom zostanie nadany numer badania, a w formularzu badania klinicznego zostaną zapisane następujące oceny:

1. Dane demograficzne uczestników, w tym płeć, data urodzenia, wiek chronologiczny, wiek skorygowany, jeśli <1 rok i urodzony <37 tygodni ciąży, rasa, masa urodzeniowa, jeśli <1 rok i waga w momencie wyrażenia zgody.
2. Aktywne diagnozy kliniczne
3. Jednoczesne leki przyjmowane na 72 godziny przed podaniem pierwszej dawki piperacyliny z tazobaktamem lub podczas leczenia piperacyliną z tazobaktamem
4. Oznaczenia laboratoryjne i mikrobiologiczne w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki piperacyliny-tazobaktamu
5. Wyniki mikrobiologiczne sterylnych płynów ustrojowych (krew, płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF), mocz uzyskany przez cewnikowanie lub nakłucie nadłonowe), w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

Oceny/procedury (od dnia 1 do dnia 14): Następujące oceny będą przeprowadzane każdego dnia, gdy pacjent uczestniczy w badaniu

1. Podawanie badanego leku: data i godzina, ilość, czas trwania infuzji i miejsce podania każdej dawki zostaną odnotowane. Dzień 1 będzie dniem pierwszej dawki badanego leku.
2. Pobranie próbek PK: data i godzina pobrania próbki, całkowita objętość pobranej krwi.
3. Oznaczenia laboratoryjne w każdym dniu pobrania próbki PK
4. Wyniki badań mikrobiologicznych sterylnych płynów ustrojowych (krew, płyn mózgowo-rdzeniowy, mocz uzyskany przez cewnikowanie lub nakłucie nadłonowe)
5. Leki towarzyszące
6. zdarzenia niepożądane

Obserwacja (dzień 15 do 17 lub koniec terapii): Na zakończenie terapii zostaną przeprowadzone następujące oceny:

1. Oznaczenia laboratoryjne ostatniego dnia badanego leku lub w ciągu 72 godzin po ostatniej dawce badanej
2. AE do 72 godzin po ostatniej badanej dawce

Oznaczenia laboratoryjne:

Wszelkie badania laboratoryjne uzyskane zgodnie ze standardem opieki mogą być rejestrowane, gdy pacjent uczestniczy w badaniu w następującym czasie: 1) w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku 2) w ciągu 72 godzin od pobrania próbki PK 3) w 14. dniu terapii ( lub koniec terapii, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) lub w ciągu 72 godzin od ostatniej badanej dawki. Jeśli w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki uzyskano wiele wartości laboratoryjnych, należy zapisać wartość najbliższą rejestracji.

1. Wszelkie wartości hematologiczne, w tym hemoglobina, hematokryt, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi i różnica.
2. Wszelkie wartości chemiczne surowicy, w tym azot mocznikowy we krwi (BUN), kreatynina w surowicy, potas, sód, transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT), albumina.
3. Biorąc pod uwagę, że czynność nerek jest głównym wyznacznikiem klirensu piperacyliny i tazobaktamu, stężenie kreatyniny w surowicy zostanie oznaczone przed podaniem pierwszej dawki badanej, nawet jeśli nie zostanie to wykonane zgodnie ze standardami postępowania.

Oznaczenia mikrobiologiczne:

Wszystkie wyniki posiewów uzyskanych z jałowych płynów ustrojowych (krew, płyn mózgowo-rdzeniowy, mocz uzyskany przez cewnikowanie lub nakłucie nadłonowe) od 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki piperacyliny z tazobaktamem do ostatniej dawki piperacyliny z tazobaktamem lub 14. pierwszeństwo) zostanie odnotowane w formularzu opisu przypadku (CRF).

Specjalne testy lub procedury: Farmakokinetyka (PK) Próbki:

Podczas leczenia w ramach badania zostaną pobrane 4 próbki PK osocza (200 µl krwi pełnej/próbka) na pacjenta przy użyciu podejścia oportunistycznego; Próbki PK można pobrać po dowolnej dawce badanego leku, ponieważ farmakokinetyka piperacyliny jest liniowa. Próbki PK będą pobierane w tym samym czasie, co badania laboratoryjne pobierane w ramach rutynowej procedury medycznej.

Przygotowanie, obsługa i wysyłka próbek:

Próbki PK będą zbierane w mikropojemnikach z kwasem etylenodiaminotetraoctowym (EDTA) i przetwarzane natychmiast lub umieszczane w lodzie do czasu przetwarzania. Próbki będą identyfikowane za pomocą wcześniej wydrukowanych etykiet z numerem protokołu. Osocze zostanie oddzielone przez wirowanie (3000 g przez 10 minut w 4°C), ręcznie odessane i przeniesione do probówek polipropylenowych. Próbki osocza zostaną zamrożone w zamrażarce w temperaturze -80°C do czasu analizy.

Po zakończeniu rekrutacji i pobraniu próbek, próbki farmakokinetyczne zostaną wysłane w suchym lodzie do centralnego laboratorium, w którym zostaną zmierzone stężenia piperacyliny i tazobaktamu w osoczu za pomocą zwalidowanego testu bioanalitycznego.