Veiligheid en farmacokinetiek van piperacilline-tazobactam verlengde infusie bij zuigelingen en kinderen (PIP-TAZO) (PIP-TAZO)

Dit is een prospectieve, open-label farmacokinetische en veiligheidsstudie van piperacilline-tazobactam bij kinderen van 2 maanden tot 6 jaar.

Algehele doelstelling: het vaststellen van doseringsaanbevelingen voor piperacilline-tazobactam met verlengde infusie bij zuigelingen en jonge kinderen met een normale nierfunctie, voor de behandeling van sepsis als gevolg van resistente organismen. Doseringsaanbevelingen zullen worden gegeven op basis van verschillende niveaus van antibioticaresistentie (MIC). We streven ernaar de leeftijdsdrempel vast te stellen waaronder verlengde infusie geen bijkomend therapeutisch voordeel oplevert vanwege een onvolgroeide nierfunctie. We streven er ook naar de farmacokinetiek van de standaarddosering piperacilline-tazobactam bij kinderen met acuut nierletsel te beschrijven.

Studiepopulatie #1: Normale nierfunctie:

Evalueer de PK van piperacilline-tazobactam verlengde infusie bij kinderen van 2 maanden tot 6 jaar met een normale nierfunctie.

Hypothese 1.1: De klaring van piperacilline in de populatie zal 20% lager zijn bij zuigelingen van 2-5 maanden in vergelijking met zuigelingen van 6-23 maanden en zal volwassen waarden bereiken op de leeftijd van 2 jaar.

Hypothese 1.2: Alternatieve doseringsstrategie die in deze klinische studie wordt gebruikt, zal de farmacodynamische (PD) doelstelling (50% fT > MIC) bereiken voor minimale remmende concentratie (MIC) tot 16 mg/L bij 90% van de zuigelingen en kinderen van 2 maanden tot 6 jaar.

Studiepopulatie #2: acuut nierletsel:

Beschrijf de farmacokinetiek van piperacilline-tazobactam bij kinderen met nierbeschadiging, gebruikmakend van de standaarddosering.

Hypothese 2.1: De klaring van piperacilline in de populatie zal 15% lager zijn bij zuigelingen met acuut nierletsel maar met een normale glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). De klaring zal toenemen naarmate de GFR afneemt.

screening:

Baby's en kinderen worden gescreend met behulp van een apotheeksoftwaretoepassing die beschikbaar is in onze instelling en die in realtime een lijst weergeeft van alle proefpersonen die aan de opnamecriteria voldoen. Werving vindt plaats op afdelingen waar kinderen piperacilline-tazobactam krijgen.

Inschrijving/basislijn: basislijn/pre-dosisbeoordeling:

Nadat is vastgesteld dat de deelnemer voldoet aan alle inclusie- en geen exclusiecriteria en nadat de ouder of wettelijke voogd het formulier voor geïnformeerde toestemming heeft ondertekend, krijgen proefpersonen een studienummer toegewezen en worden de volgende evaluaties vastgelegd in het klinisch onderzoeksformulier:

1. Demografische gegevens van deelnemers, waaronder geslacht, geboortedatum, chronologische leeftijd, gecorrigeerde leeftijd indien <1 jaar oud en geboren <37 weken zwangerschapsduur, ras, geboortegewicht indien <1 jaar oud en gewicht op het moment van toestemming.
2. Actieve klinische diagnoses
3. Gelijktijdige medicatie ingenomen binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis piperacilline-tazobactam of tijdens de behandeling met piperacilline-tazobactam
4. Laboratorium- en microbiologische bepalingen binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis piperacilline-tazobactam
5. Microbiologische resultaten van steriele lichaamsvloeistoffen (bloed, cerebrospinale vloeistof (CSF), urine verkregen door katheterisatie of supra-pubische tap), binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Beoordelingen/procedures (dag 1 tot dag 14): De volgende beoordelingen worden elke dag uitgevoerd terwijl de patiënt in studie is

1. Toediening van studiemedicatie: de datum en tijd, hoeveelheid, infusieduur en plaats van toediening van elke dosis worden geregistreerd. Dag 1 is de dag van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Afname van PK-monsters: datum en tijd van monsterafname, totaal verzameld bloedvolume.
3. Laboratoriumbepalingen op elke dag van PK-monsterafname
4. Microbiologische resultaten van steriele lichaamsvloeistoffen (bloed, CSF, urine verkregen door katheterisatie of supra-pubische tap)
5. Gelijktijdige medicijnen
6. AE's

Follow-up (dag 15 tot 17 of einde van de therapie): De volgende beoordelingen worden uitgevoerd aan het einde van de therapie:

1. Laboratoriumbepalingen op de laatste dag van het onderzoeksgeneesmiddel, of binnen 72 uur na de laatste onderzoeksdosis
2. AE's tot 72 uur na de laatste studiedosis

Laboratoriumbepalingen:

Alle labs die volgens de zorgstandaard zijn verkregen, kunnen worden geregistreerd terwijl de patiënt in studie is op de volgende tijdlijn: 1) binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie 2) binnen 72 uur na het verzamelen van PK-monsters 3) op dag 14 van de therapie ( of einde van de therapie, wat het eerst komt), of binnen 72 uur na de laatste studiedosis worden geregistreerd. Als er meerdere waarden voor een laboratorium worden verkregen in de 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis, noteer dan de waarde die het dichtst bij registratie ligt.

1. Alle hematologische waarden, waaronder hemoglobine, hematocriet, aantal witte bloedcellen, aantal bloedplaatjes en differentiaal.
2. Alle serumchemiewaarden, waaronder bloedureumstikstof (BUN), serumcreatinine, kalium, natrium, aspartaattransaminase (AST), Alaninetransaminase (ALT), albumine.
3. Aangezien de nierfunctie de belangrijkste bepalende factor is voor de klaring van piperacilline-tazobactam, zal serumcreatinine worden verkregen voorafgaand aan de eerste studiedosis, zelfs als dit niet volgens de standaardzorg wordt gedaan.

Microbiologische bepalingen:

Alle resultaten voor culturen verkregen van steriele lichaamsvloeistoffen (bloed, CSF, urine verkregen door katheterisatie of supra-pubische tap) vanaf 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis piperacilline-tazobactam tot en met de laatste dosis piperacilline-tazobactam of dag 14 van de therapie (afhankelijk van welke komt eerst) wordt vastgelegd in het case report form (CRF).

Speciale testen of procedures: Farmacokinetische (PK) monsters:

Tijdens de studiebehandeling zullen 4 PK-plasmamonsters (200 µl volbloed/monster) per proefpersoon worden verzameld volgens een opportunistische benadering; Farmacokinetische monsters kunnen na elke dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden verzameld, omdat de farmacokinetiek van piperacilline lineair is. PK-monsters worden tegelijkertijd verkregen met laboratoriumtests die per routine medisch worden verzameld.

Voorbereiding, behandeling en verzending van monsters:

PK-monsters worden verzameld in microcontainers van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur (EDTA) en onmiddellijk verwerkt of tot verwerking op ijs geplaatst. Monsters worden geïdentificeerd met behulp van voorgedrukte etiketten met het protocolnummer. Plasma wordt gescheiden via centrifugatie (3000g gedurende 10 minuten bij 4°C), handmatig opgezogen en overgebracht naar polypropyleen buisjes. Plasmamonsters worden tot analyse ingevroren bij -80°C in de vriezer.

Zodra de inschrijving en de monsterverzameling zijn voltooid, worden de PK-monsters op droogijs verzonden naar een centraal laboratorium waar de plasmaconcentraties van piperacilline en tazobactam worden gemeten met behulp van een gevalideerde bioanalytische assay.