Seguridad y farmacocinética de la infusión extendida de piperacilina-tazobactam en bebés y niños (PIP-TAZO) (PIP-TAZO)

Este es un estudio prospectivo, abierto, de farmacocinética y seguridad de piperacilina-tazobactam en niños de 2 meses a 6 años de edad.

Objetivo general: establecer recomendaciones de dosificación de piperacilina-tazobactam para infusión prolongada en lactantes y niños pequeños con función renal normal, para el tratamiento de la sepsis debida a organismos resistentes. Se proporcionarán recomendaciones de dosificación de acuerdo con los diferentes niveles de resistencia a los antibióticos (MIC). Nuestro objetivo es establecer el umbral de edad por debajo del cual la infusión prolongada no proporciona un beneficio terapéutico adicional debido a la inmadurez de la función renal. También pretendemos describir la farmacocinética de la dosificación estándar de piperacilina-tazobactam en niños con insuficiencia renal aguda.

Población de estudio #1: Función renal normal:

Evaluar la farmacocinética de la infusión extendida de piperacilina-tazobactam en niños de 2 meses a 6 años con función renal normal.

Hipótesis 1.1: El aclaramiento de la piperacilina en la población será un 20 % menor en los lactantes de 2 a 5 meses en comparación con los lactantes de 6 a 23 meses y alcanzará los valores de los adultos a los 2 años de edad.

Hipótesis 1.2: La estrategia de dosificación alternativa utilizada en este ensayo clínico logrará el objetivo farmacodinámico (PD) (50 % fT > MIC) para una concentración inhibitoria mínima (MIC) de hasta 16 mg/l en el 90 % de los lactantes y niños de 2 meses a 6 años.

Población de estudio n.º 2: Lesión renal aguda:

Describir la farmacocinética de piperacilina-tazobactam en niños con lesión renal, usando la dosis estándar.

Hipótesis 2.1: El aclaramiento de la piperacilina en la población será un 15 % menor en lactantes con insuficiencia renal aguda pero tasa de filtración glomerular (TFG) normal. El aclaramiento aumentará a medida que disminuya la TFG.

Poner en pantalla:

Los bebés y los niños serán evaluados utilizando una aplicación de software de farmacia disponible en nuestra institución, que muestra una lista de todos los sujetos que cumplen con los criterios de inclusión en tiempo real. El reclutamiento se realizará en unidades donde los niños reciban piperacilina-tazobactam.

Inscripción/Línea de base: Evaluación de línea de base/antes de la dosis:

Después de que se haya determinado que el participante cumple con todos los criterios de inclusión y no de exclusión y después de que el padre o tutor legal haya firmado el formulario de consentimiento informado, a los sujetos se les asignará un número de estudio y se registrarán las siguientes evaluaciones en el formulario de investigación clínica:

1. Datos demográficos de los participantes, incluido el sexo, la fecha de nacimiento, la edad cronológica, la edad corregida si tiene menos de 1 año y nació con menos de 37 semanas de edad gestacional, la raza, el peso al nacer si tiene menos de 1 año y el peso en el momento del consentimiento.
2. Diagnósticos clínicos activos
3. Medicamentos concomitantes tomados en las 72 horas previas a la primera dosis de piperacilina-tazobactam o durante el tratamiento con piperacilina-tazobactam
4. Determinaciones de laboratorio y microbiológicas dentro de las 72 horas previas a la primera dosis de piperacilina-tazobactam
5. Resultados microbiológicos de fluidos corporales estériles (sangre, líquido cefalorraquídeo (LCR), orina obtenida por cateterismo o punción suprapúbica), dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio

Evaluaciones/Procedimientos (Día 1 a Día 14): Las siguientes evaluaciones se realizarán cada día mientras el paciente esté en estudio

1. Administración de la medicación del estudio: se registrará la fecha y la hora, la cantidad, la duración de la infusión y el lugar de administración de cada dosis. El día 1 será el día de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Recolección de muestras PK: fecha y hora de recolección de la muestra, volumen de sangre total recolectado.
3. Determinaciones de laboratorio en cada día de recolección de muestras de PK
4. Resultados microbiológicos de fluidos corporales estériles (sangre, LCR, orina obtenida por cateterismo o punción suprapúbica)
5. Medicaciones concomitantes
6. AE

Seguimiento (Día 15 a 17 o Fin de la Terapia): Las siguientes evaluaciones se realizarán al final de la terapia:

1. Determinaciones de laboratorio en el último día del fármaco del estudio, o dentro de las 72 h posteriores a la última dosis del estudio
2. AA hasta 72h después de la última dosis del estudio

Determinaciones de laboratorio:

Cualquier laboratorio obtenido según el estándar de atención se puede registrar mientras el paciente está en estudio en el siguiente cronograma: 1) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio 2) dentro de las 72 horas posteriores a la recolección de la muestra PK 3) el día 14 de la terapia ( o el final de la terapia, lo que ocurra primero), o dentro de las 72 horas posteriores a la última dosis del estudio. Si se obtienen múltiples valores para un laboratorio en las 72 horas previas a la primera dosis, registre el valor más cercano a la inscripción.

1. Cualquier valor hematológico, incluidos hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos blancos, recuento de plaquetas y diferencial.
2. Cualquier valor de química sérica, incluido nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina sérica, potasio, sodio, aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), albúmina.
3. Dado que la función renal es el principal determinante del aclaramiento de piperacilina-tazobactam, la creatinina sérica se obtendrá antes de la primera dosis del estudio, incluso si no se realiza según el estándar de atención.

Determinaciones microbiológicas:

Todos los resultados de cualquier cultivo obtenido de fluidos corporales estériles (sangre, LCR, orina obtenida por cateterismo o punción suprapúbica) desde 72 horas antes de la primera dosis de piperacilina-tazobactam hasta la dosis final de piperacilina-tazobactam o el día 14 de la terapia (lo que sea viene primero) se registrará en el formulario de informe de caso (CRF).

Ensayos o Procedimientos Especiales: Farmacocinética (PK) Muestras:

Durante el tratamiento del estudio, se recolectarán 4 muestras de FC de plasma (200 µL de sangre completa/muestra) por sujeto mediante un enfoque oportunista; Las muestras de farmacocinética se pueden recolectar después de cualquier dosis del fármaco del estudio porque la farmacocinética de la piperacilina es lineal. Las muestras de PK se obtendrán al mismo tiempo que las pruebas de laboratorio recolectadas según el examen médico de rutina.

Preparación, manipulación y envío de muestras:

Las muestras PK se recogerán en microcontenedores de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y se procesarán inmediatamente o se colocarán en hielo hasta su procesamiento. Las muestras se identificarán mediante etiquetas preimpresas con el número de protocolo. El plasma se separará mediante centrifugación (3000 g durante 10 minutos a 4 °C), se aspirará manualmente y se transferirá a tubos de polipropileno. Las muestras de plasma se congelarán a -80 °C en el congelador hasta su análisis.

Una vez que se complete el registro y la recolección de muestras, las muestras de PK se enviarán en hielo seco a un laboratorio central donde se medirán las concentraciones plasmáticas de piperacilina y tazobactam mediante un ensayo bioanalítico validado.