En undersøgelse af HMPL-523 i recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular.
2. Evne til at overholde protokollen.
3. Alder>=18 år.
4. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
5. Histologisk recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi, lymfom, myelomatose(MM) I dosisudvidelsesstadiet er tumortyperne begrænset til recidiverende eller refraktær CLL/SLL, MCL, FL (grad 1-3a), MZL og WM/LPL.
6. Har svigtet mindst én tidligere terapi eller patienter, der ikke er i stand til at tolerere standardterapi, eller der findes ingen helbredende terapi eller terapi med højere prioritet.

7. I dosisudvidelsesstadiet skal patienter have målbar sygdom til objektiv responsvurdering.

   BEMÆRK: målbar sygdom med FL, MCL, MZL, LPL eller SLL defineret som mindst 1 todimensionelt målbar læsion (>1,5 cm i sin største dimension ved computeriseret tomografi [CT]-scanning), som defineret i appendiks 9.

8. Forventet overlevelse på mere end 24 uger som bestemt af investigator.
9. Mandlige eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbeltbarriere prævention, kondomer, svampe, skum, geléer, mellemgulv eller intrauterin enhed (IUD), præventionsmidler (oral eller parenteral), Implanon®, injicerbare midler eller andre undgåelse af graviditetsforanstaltninger under undersøgelsen og i 90 dage efter sidste behandlingsdag. Postmenopausale kvinder (>45 år gamle og uden menstruation i >1 år) og kirurgisk steriliserede kvinder er undtaget fra dette kriterium.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med primært CNS lymfom.
2. Kendt aktivt centralnervesystem eller leptomeningealt lymfom.

3. Enhver af følgende laboratorieabnormiteter:

   1. Absolut neutrofiltal<1,5×109/L
   2. Hæmoglobin <80g/L.
   3. Blodplade<75 ×109/L. BEMÆRK: I ekspansionsstadiet kan patienter med celletal under de ovenfor anførte tærskler blive betragtet som kvalificerede, hvis det efter efterforskernes opfattelse antages, at årsagen skyldes knoglemarvsinfiltration. Investigatoren vil diskutere berettigelsen af ​​sådanne patienter med sponsoren, og kun efter godkendelse (skriftligt bekræftet) af sponsoren vil en patient blive tilmeldt undersøgelsen.

4. Utilstrækkelig organfunktion, defineret ved følgende:

   1. Total bilirubin >1,5 ULN med følgende undtagelse:

      Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤3 ULN og normal ASAT/ALAT, kan inkluderes.

   2. ASAT og/eller ALAT > 2,5 ULN med følgende undtagelse: Patienter med dokumenteret sygdomsinfiltration af leveren kan have ASAT- og/eller ALAT-niveauer ≤ 5 ULN.
   3. Serumkreatinin > 1,5 ULN eller estimeret kreatininclearance < 50 ml/min.
   4. Serumamylase eller lipase > ULN.
   5. Triglycerider og/eller kolesterol >1,5 ULN.
   6. International normaliseret ratio (INR)>1,5 ULN eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)>1,5 ULN.

   For patienter, der har behov for antikoaguleringsbehandling med warfarin, kræves en stabil INR mellem 2-3. Hvis antikoagulering er påkrævet for en hjerteklapprotese, bør INR være mellem 2,5-3,5 for at være egnet. sygdom. Investigatoren vil diskutere egnetheden af ​​sådanne patienter med sponsoren, og kun efter godkendelse (skriftligt bekræftet) af sponsoren vil en patient blive tilmeldt undersøgelsen.

5. Individer med tilstedeværelse af klinisk påviselige sekundære maligne tumorer ved indskrivning eller andre maligne tumorer inden for de sidste 2 år (med undtagelse af radikalt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, in situ cervix eller in situ brystkræft).
6. Enhver kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling, biologisk terapi eller strålebehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
7. Urtebehandling ≤1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
8. Før brug af enhver anti-cancer vaccine.
9. Forudgående behandling med SYK-hæmmere (f. Fostamatinib).
10. Forudgående administration af radioimmunterapi 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
11. Indtagelse af stærke CYP3A-hæmmere og induktorer og lægemidler metaboliseret af CYP3A, 2B6 og 1A2, der er identificeret som snævre terapeutiske lægemidler inden for 7 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet (se appendiks 15).
12. Uønskede hændelser fra tidligere anti-cancerbehandling, som ikke er vendt til Grad ≤1, bortset fra alopeci.
13. Forud for autolog transplantation inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Forudgående allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller med tegn på aktiv graft-versus-værtssygdom eller behov for immunsuppressiva inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
15. Klinisk signifikant aktiv infektion (pneumoni)
16. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

17. Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder skrumpelever, aktuelt alkoholmisbrug eller aktuel kendt aktiv infektion med HIV, hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).

    Aktiv infektion er defineret som at kræve behandling med antiviral terapi eller tilstedeværelse af positive testresultater for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen og/eller totalt hepatitis B-kerneantistof) eller HCV-antistof.

    Patienter, der tester positive for hepatitis B-kerneantistof, er kun berettigede, hvis testresultaterne også er positive for hepatitis B-overfladeantistof og polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HBV-DNA.

    Patienter, der er positive for HCV-serologi, er kun kvalificerede, hvis testning for HCV-RNA er negativ.

18. Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende kvinder.
19. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestiv hjertesvigt.
20. Kongenitalt langt QT-syndrom eller QTc > 450 msek.
21. Brug i øjeblikket medicin, der vides at forårsage QT-forlængelse eller Torsades de Pointes (http://www.crediblemeds.org)
22. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
23. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
24. Manglende evne til at tage oral medicin, tidligere kirurgiske indgreb, der påvirker absorptionen, eller aktiv mavesår.
25. Billedbevis for galdesten eller anden galdevejssygdom inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
26. Behandling inden for en klinisk undersøgelse inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
27. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der efter investigatorens mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gør patient med høj risiko for behandlingskomplikationer.