Исследование HMPL-523 при рецидивирующих или рефрактерных гематологических злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия.
2. Возможность соблюдения протокола.
3. Возраст>=18 лет.
4. Статус производительности ECOG 0 или 1.
5. Гистологически рецидивирующий или рефрактерный хронический лимфолейкоз, лимфома, множественная миелома (ММ). На стадии увеличения дозы типы опухолей ограничиваются рецидивирующим или рефрактерным CLL/SLL, MCL, FL (степень 1-3a), MZL и WM/LPL.
6. Неэффективность по крайней мере одной предшествующей терапии или пациенты, которые не переносят стандартную терапию, или не существует лечебной терапии или терапии с более высоким приоритетом.

7. На этапе увеличения дозы у пациентов должно быть измеримое заболевание для объективной оценки ответа.

   ПРИМЕЧАНИЕ: поддающееся измерению заболевание с FL, MCL, MZL, LPL или SLL, определяемое как минимум 1 двумерное измеримое поражение (>1,5 см в наибольшем измерении по данным компьютерной томографии [КТ]), как определено в приложении 9.

8. Ожидаемая выживаемость более 24 недель, как определено исследователем.
9. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование двойного барьерного противозачаточного средства, презервативов, губки, пены, желе, диафрагмы или внутриматочной спирали (ВМС), противозачаточных средств (пероральных или парентеральных), Импланона®, инъекционных препаратов или других средств предотвращения беременности. во время исследования и в течение 90 дней после последнего дня лечения. Женщины в постменопаузе (старше 45 лет и без менструаций >1 года) и хирургически стерилизованные женщины освобождаются от этого критерия.

Критерий исключения:

1. Пациенты с первичной лимфомой ЦНС.
2. Известная активная центральная нервная система или лептоменингеальная лимфома.

3. Любая из следующих лабораторных аномалий:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов <1,5×109/л
   2. Гемоглобин <80 г/л.
   3. Тромбоциты <75 × 109/л. ПРИМЕЧАНИЕ: на стадии экспансии пациенты с числом клеток ниже пороговых значений, перечисленных выше, могут считаться подходящими, если, по мнению исследователей, причина связана с инфильтрацией костного мозга. Исследователь обсудит соответствие таких пациентов со спонсором, и только после одобрения (подтвержденного в письменной форме) спонсором пациент будет включен в исследование.

4. Неадекватная функция органа, определяемая следующим:

   1. Общий билирубин >1,5 ВГН, за следующим исключением:

      В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке крови ≤3 ВГН и нормальный уровень АСТ/АЛТ.

   2. АСТ и/или АЛТ > 2,5 ВГН, за следующим исключением: у пациентов с документально подтвержденной инфильтрацией печени уровни АСТ и/или АЛТ могут быть ≤ 5 ВГН.
   3. Креатинин сыворотки > 1,5 ВГН или предполагаемый клиренс креатинина < 50 мл/мин.
   4. Амилаза или липаза в сыворотке > ВГН.
   5. Триглицериды и/или холестерин >1,5 ВГН.
   6. Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 ВГН или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,5 ВГН.

   Для пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия варфарином, требуется стабильное МНО между 2-3. Если для протезирования клапана сердца требуется антикоагулянтная терапия, МНО должно быть в пределах 2,5-3,5 для включения. болезнь. Исследователь обсудит соответствие таких пациентов критериям отбора со Спонсором, и только после одобрения (подтвержденного в письменной форме) Спонсором пациент будет включен в исследование.

5. Субъекты с наличием клинически выявляемых вторых первичных злокачественных опухолей при включении или других злокачественных опухолей в течение последних 2 лет (за исключением радикально пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или рака молочной железы in situ).
6. Любая противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию, биологическую терапию или лучевую терапию в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.
7. Травяная терапия ≤1 неделя до начала исследуемого лечения.
8. Предшествующее использование любой противораковой вакцины.
9. Предварительное лечение любыми ингибиторами SYK (например, фостаматиниб).
10. Предварительное введение радиоиммунотерапии за 3 месяца до начала исследуемого лечения.
11. Прием сильных ингибиторов CYP3A, а также индукторов и препаратов, метаболизирующихся CYP3A, 2B6 и 1A2, которые идентифицируются как узкотерапевтические препараты в течение 7 дней или 3 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до введения первой дозы исследуемого препарата (см. Приложение 15).
12. Побочные эффекты предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до степени ≤1, за исключением алопеции.
13. Предшествующая аутологичная трансплантация в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
14. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения или с любыми признаками активной реакции «трансплантат против хозяина» или потребностью в иммунодепрессантах в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
15. Клинически значимая активная инфекция (пневмония)
16. Серьезная хирургическая процедура в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.

17. Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая цирроз, текущее злоупотребление алкоголем или текущую известную активную инфекцию ВИЧ, вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).

    Активная инфекция определяется как требующая лечения противовирусной терапией или при наличии положительных результатов теста на гепатит В (поверхностный антиген гепатита В и/или общее ядро-антитела гепатита В) или антитела к ВГС.

    Пациенты с положительным результатом теста на ядерные антитела к гепатиту В имеют право на участие, только если результаты теста также положительны на поверхностные антитела к гепатиту В, а полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на ДНК ВГВ.

    Пациенты с положительным результатом серологического исследования на ВГС имеют право на участие в исследовании только в том случае, если тест на РНК ВГС дает отрицательный результат.

18. Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие женщины.
19. Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
20. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или QTc > 450 мсек.
21. В настоящее время используйте лекарства, вызывающие удлинение интервала QT или пируэтную желудочковую тахикардию (http://www.crediblemeds.org)
22. История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
23. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
24. Неспособность принимать пероральные препараты, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, или активная пептическая язва.
25. Изображение признаков желчнокаменной болезни или другого заболевания желчных протоков в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
26. Лечение в рамках клинического исследования в течение 30 дней до начала исследуемого лечения.
27. Любые другие заболевания, нарушение обмена веществ, данные физического осмотра или результаты клинических лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, дают основания подозревать заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, или которые могут повлиять на интерпретацию результатов или пациент с высоким риском осложнений лечения.