Eine Studie über HMPL-523 bei rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung.
2. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten.
3. Alter>=18 Jahre.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
5. Histologisch rezidivierende oder refraktäre chronische lymphatische Leukämie, Lymphom, multiples Myelom (MM) In der Dosisexpansionsphase sind die Tumortypen auf rezidivierende oder refraktäre CLL/SLL, MCL, FL (Grad 1-3a), MZL und WM/LPL beschränkt.
6. bei denen mindestens eine vorangegangene Therapie fehlgeschlagen ist oder Patienten, die eine Standardtherapie nicht vertragen oder keine kurative oder höher priorisierte Therapie existiert.

7. In der Dosiserweiterungsphase müssen die Patienten eine messbare Erkrankung haben, um eine objektive Beurteilung des Ansprechens zu ermöglichen.

   HINWEIS: messbare Erkrankung mit FL, MCL, MZL, LPL oder SLL, definiert als mindestens 1 zweidimensional messbare Läsion (>1,5 cm in ihrer größten Ausdehnung durch Computertomographie [CT]-Scan), wie in Anhang 9 definiert.

8. Erwartetes Überleben von mehr als 24 Wochen, wie vom Prüfarzt bestimmt.
9. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, Doppelbarriere-Verhütungsmittel, Kondome, Schwämme, Schäume, Gelees, Diaphragma oder Intrauterinpessar (IUP), Verhütungsmittel (oral oder parenteral), Implanon®, Injektionen oder andere Maßnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft zu verwenden während der Studie und für 90 Tage nach dem letzten Behandlungstag. Postmenopausale Frauen (> 45 Jahre alt und ohne Menstruation seit > 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen sind von diesem Kriterium ausgenommen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit primärem ZNS-Lymphom.
2. Bekanntes aktives Zentralnervensystem oder leptomeningeales Lymphom.

3. Jede der folgenden Laboranomalien:

   1. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/L
   2. Hämoglobin <80 g/l.
   3. Blutplättchen <75 × 109/l. HINWEIS: Patienten im Expansionsstadium mit Zellzahlen unter den oben aufgeführten Schwellenwerten können als förderfähig angesehen werden, wenn nach Ansicht des Prüfarztes der Grund auf eine Knochenmarkinfiltration zurückzuführen ist. Der Prüfarzt wird die Eignung solcher Patienten mit dem Sponsor besprechen, und erst nach Genehmigung (schriftlich bestätigt) durch den Sponsor wird ein Patient in die Studie aufgenommen.

4. Unzureichende Organfunktion, definiert durch:

   1. Gesamtbilirubin > 1,5 ULN mit folgender Ausnahme:

      Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 ULN und normale AST/ALT-Werte aufweisen, können aufgenommen werden.

   2. AST und/oder ALT > 2,5 der ULN mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit dokumentierter Krankheitsinfiltration der Leber können AST- und/oder ALT-Werte ≤ 5 der ULN haben.
   3. Serumkreatinin > 1,5 ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance < 50 ml/min.
   4. Serumamylase oder Lipase > ULN.
   5. Triglyceride und/oder Cholesterin >1,5 ULN.
   6. International normalisierte Ratio (INR) > 1,5 ULN oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 ULN.

   Für Patienten, die eine Antikoagulationstherapie mit Warfarin benötigen, ist eine stabile INR zwischen 2 und 3 erforderlich. Wenn für eine Herzklappenprothese eine Antikoagulation erforderlich ist, sollte die INR für die Eignung zwischen 2,5 und 3,5 liegen. HINWEIS: Patienten können für die Studie in Betracht gezogen werden, wenn die Leber- oder Nierenfunktion beeinträchtigt ist, aber diese Beeinträchtigung wird vermutlich auf die zugrunde liegende Erkrankung des Patienten zurückgeführt Krankheit. Der Prüfarzt wird die Eignung solcher Patienten mit dem Sponsor besprechen, und erst nach Genehmigung (schriftlich bestätigt) durch den Sponsor wird ein Patient in die Studie aufgenommen.

5. Probanden mit klinisch nachweisbaren zweiten primären bösartigen Tumoren bei der Einschreibung oder anderen bösartigen Tumoren innerhalb der letzten 2 Jahre (mit Ausnahme von radikal behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervix oder In-situ-Brustkrebs).
6. Jede Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie, biologische Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
7. Kräutertherapie ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung.
8. Vorherige Anwendung eines Impfstoffs gegen Krebs.
9. Vorbehandlung mit SYK-Hemmern (z. Fostamatinib).
10. Vorherige Verabreichung einer Radioimmuntherapie 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
11. Einnahme starker CYP3A-Inhibitoren und Induktoren und Arzneimittel, die durch CYP3A, 2B6 und 1A2 metabolisiert werden und die als eng begrenzte therapeutische Arzneimittel identifiziert wurden, innerhalb von 7 Tagen oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments (siehe Anhang fünfzehn).
12. Unerwünschte Ereignisse aus einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie.
13. Vorherige autologe Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder mit Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion oder Bedarf an Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
15. Klinisch signifikante aktive Infektion (Pneumonie)
16. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

17. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich Zirrhose, aktueller Alkoholmissbrauch oder aktuell bekannte aktive Infektion mit HIV, Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).

    Eine aktive Infektion ist definiert als eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie oder das Vorliegen positiver Testergebnisse für Hepatitis B (Hepatitis B-Oberflächenantigen und/oder Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper) oder HCV-Antikörper.

    Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper getestet wurden, kommen nur in Frage, wenn die Testergebnisse auch positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper und die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf HBV-DNA negativ sind.

    Patienten, die positiv auf HCV-Serologie sind, kommen nur in Frage, wenn der Test auf HCV-RNA negativ ist.

18. Schwangere (positiver Schwangerschaftstest) oder stillende Frauen.
19. dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher.
20. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder QTc > 450 ms.
21. Verwenden Sie derzeit Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung oder Torsades de Pointes verursachen (http://www.crediblemeds.org)
22. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
23. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
24. Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre.
25. Bildnachweis von Gallensteinen oder anderen Gallengangserkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
26. Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
27. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder beeinträchtigen können Patienten mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen.