Studie HMPL-523 u recidivujících nebo refrakterních hematologických malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu.
2. Schopnost dodržovat protokol.
3. Věk >=18 let.
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
5. Histologicky relabující nebo refrakterní chronická lymfocytární leukémie, lymfom, mnohočetný myelom (MM) Ve fázi expanze dávky jsou typy nádorů omezeny na relabující nebo refrakterní CLL/SLL, MCL, FL (1-3a stupeň), MZL a WM/LPL.
6. Selhala alespoň jedna předchozí terapie nebo pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat standardní terapii nebo neexistuje žádná kurativní terapie nebo terapie s vyšší prioritou.

7. Ve fázi expanze dávky musí mít pacienti měřitelné onemocnění pro objektivní posouzení odpovědi.

   POZNÁMKA: měřitelné onemocnění s FL, MCL, MZL, LPL nebo SLL definované jako alespoň 1 dvourozměrně měřitelná léze (>1,5 cm v největším rozměru pomocí počítačové tomografie [CT]), jak je definováno v příloze 9.

8. Očekávané přežití více než 24 týdnů, jak stanovil zkoušející.
9. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvojité bariérové ​​antikoncepce, kondomů, houby, pěny, želé, bránice nebo nitroděložního tělíska (IUD), antikoncepce (perorální nebo parenterální), Implanonu®, injekčních přípravků nebo jiných opatření k zamezení těhotenství. během studie a po dobu 90 dnů po posledním dni léčby. Ženy po menopauze (>45 let a bez menstruace po dobu >1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy jsou z tohoto kritéria vyjmuty.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s primárním lymfomem CNS.
2. Známý aktivní centrální nervový systém nebo leptomeningeální lymfom.

3. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

   1. Absolutní počet neutrofilů<1,5×109/l
   2. Hemoglobin < 80 g/l.
   3. Krevní destičky<75 × 109/l. POZNÁMKA: Ve stádiu expanze mohou být pacienti s počtem buněk pod výše uvedenými prahovými hodnotami považováni za způsobilé, pokud se podle názoru zkoušejících domnívá, že důvodem je infiltrace kostní dřeně. Zkoušející projedná způsobilost takových pacientů se zadavatelem a pouze po schválení (písemně potvrzeném) zadavatelem bude pacient zařazen do studie.

4. Nedostatečná funkce orgánů, definovaná následovně:

   1. Celkový bilirubin > 1,5 ULN s následující výjimkou:

      Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 ULN a normální AST/ALT.

   2. AST a/nebo ALT > 2,5 ULN s následující výjimkou: Pacienti s prokázanou infiltrací jater onemocněním mohou mít hladiny AST a/nebo ALT ≤ 5 ULN.
   3. Sérový kreatinin > 1,5 ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu < 50 ml/min.
   4. Sérová amyláza nebo lipáza > ULN.
   5. Triglyceridy a/nebo cholesterol > 1,5 ULN.
   6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5 ULN nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,5 ULN.

   U pacientů vyžadujících antikoagulační léčbu warfarinem je vyžadován stabilní INR mezi 2-3. Pokud je pro protetickou srdeční chlopeň vyžadována antikoagulace, pak by INR pro způsobilost mělo být mezi 2,5–3,5 POZNÁMKA: Pacienti mohou být zvažováni pro studii, pokud je narušena funkce jater nebo ledvin, ale předpokládá se, že toto poškození je důsledkem pacientovy základní choroba. Zkoušející projedná způsobilost takových pacientů se sponzorem a pouze po schválení (písemně potvrzeném) sponzorem bude pacient zařazen do studie.

5. Subjekty s přítomností klinicky detekovatelných druhých primárních maligních nádorů při zařazení nebo jiných maligních nádorů během posledních 2 let (s výjimkou radikálně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ děložního čípku nebo in situ karcinomu prsu).
6. Jakákoli protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie, biologické terapie nebo radioterapie během 3 týdnů před zahájením studijní léčby.
7. Bylinná terapie ≤ 1 týden před zahájením studijní léčby.
8. Předchozí použití jakékoli protirakovinné vakcíny.
9. Předchozí léčba jakýmikoli inhibitory SYK (např. fostamatinib).
10. Předchozí podání radioimunoterapie 3 měsíce před zahájením studijní léčby.
11. Užívání silných inhibitorů CYP3A a induktorů a léků metabolizovaných CYP3A, 2B6 a 1A2, které jsou identifikovány jako úzké terapeutické léky během 7 dnů nebo 3 poločasů, podle toho, co je delší, před podáním první dávky studovaného léku (viz dodatek 15).
12. Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně ≤1, s výjimkou alopecie.
13. Před autologní transplantací během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
14. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk během 6 měsíců před zahájením studijní léčby nebo s jakýmkoliv důkazem aktivní reakce štěpu proti hostiteli nebo požadavkem na imunosupresiva během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
15. Klinicky významná aktivní infekce (pneumonie)
16. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů před zahájením studijní léčby.

17. Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně cirhózy, současného zneužívání alkoholu nebo současné známé aktivní infekce HIV, virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).

    Aktivní infekce je definována jako vyžadující léčbu antivirovou terapií nebo přítomnost pozitivních výsledků testů na hepatitidu B (povrchový antigen hepatitidy B a/nebo celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B) nebo protilátky proti HCV.

    Pacienti s pozitivním testem na jádrovou protilátku proti hepatitidě B jsou způsobilí pouze v případě, že výsledky testu jsou pozitivní také na povrchové protilátky proti hepatitidě B a polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HBV DNA.

    Pacienti, kteří jsou pozitivní na sérologii HCV, jsou způsobilí pouze v případě, že je testování na HCV RNA negativní.

18. Těhotné (pozitivní těhotenský test) nebo kojící ženy.
19. Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA).
20. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo QTc > 450 ms.
21. V současné době používejte léky, o kterých je známo, že způsobují prodloužení QT intervalu nebo Torsades de Pointes (http://www.crediblemeds.org)
22. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
23. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
24. Neschopnost užívat perorální léky, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed.
25. Obrazový důkaz žlučových kamenů nebo jiného onemocnění žlučovodů během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
26. Léčba v rámci klinické studie během 30 dnů před zahájením studijní léčby.
27. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo způsobit pacient s vysokým rizikem komplikací léčby.