Une étude de HMPL-523 dans les hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Capacité à respecter le protocole.
3. Âge>=18 ans.
4. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
5. Leucémie lymphoïde chronique histologiquement récidivante ou réfractaire, lymphome, myélome multiple (MM) Au stade de l'expansion de la dose, les types de tumeurs sont limités aux LLC/SLL, MCL, FL (Grade 1-3a), MZL et WM/LPL en rechute ou réfractaires.
6. Avoir échoué à au moins un traitement antérieur ou patients incapables de tolérer le traitement standard ou aucun traitement curatif ou traitement de priorité plus élevée n'existe.

7. Au stade de l'expansion de la dose, les patients doivent avoir une maladie mesurable pour une évaluation objective de la réponse.

   REMARQUE : maladie mesurable avec LF, MCL, MZL, LPL ou SLL définie comme au moins 1 lésion mesurable de manière bidimensionnelle (> 1,5 cm dans sa plus grande dimension par tomodensitométrie [TDM]), telle que définie à l'annexe 9.

8. Survie attendue de plus de 24 semaines, déterminée par l'investigateur.
9. Les patients masculins ou féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception à double barrière, des préservatifs, une éponge, des mousses, des gelées, un diaphragme ou un dispositif intra-utérin (DIU), des contraceptifs (oraux ou parentéraux), Implanon®, des injectables ou d'autres mesures d'évitement de grossesse pendant l'étude et pendant 90 jours après le dernier jour de traitement. Les femmes post-ménopausées (>45 ans et sans règles depuis >1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement sont exemptées de ce critère.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'un lymphome primitif du SNC.
2. Système nerveux central actif connu ou lymphome leptoméningé.

3. L'une des anomalies de laboratoire suivantes :

   1. Nombre absolu de neutrophiles<1,5×109/L
   2. Hémoglobine <80g/L.
   3. Plaquette<75 ×109/L. REMARQUE : au stade de l'expansion, les patients dont le nombre de cellules est inférieur aux seuils indiqués ci-dessus peuvent être considérés comme éligibles si, de l'avis des enquêteurs, la raison semble être due à une infiltration de la moelle osseuse. L'investigateur discutera de l'éligibilité de ces patients avec le promoteur et ce n'est qu'après approbation (confirmée par écrit) par le promoteur qu'un patient sera inscrit à l'étude.

4. Fonction organique inadéquate, définie par les éléments suivants :

   1. Bilirubine totale > 1,5 LSN avec l'exception suivante :

      Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 LSN et des taux d'AST/ALT normaux peuvent être inclus.

   2. AST et/ou ALT > 2,5 LSN, à l'exception suivante : les patients présentant une infiltration documentée de la maladie dans le foie peuvent avoir des taux d'AST et/ou d'ALT ≤ 5 LSN.
   3. Créatinine sérique > 1,5 LSN ou clairance estimée de la créatinine < 50 mL/min.
   4. Amylase ou lipase sérique > LSN.
   5. Triglycérides et/ou cholestérol > 1,5 LSN.
   6. Rapport international normalisé (INR)> 1,5 l'ULN ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)> 1,5 l'ULN.

   Pour les patients nécessitant un traitement anticoagulant par warfarine, un INR stable entre 2 et 3 est requis. Si l'anticoagulation est nécessaire pour une prothèse valvulaire cardiaque, l'INR doit être compris entre 2,5 et 3,5 pour l'éligibilité maladie. L'investigateur discutera de l'admissibilité de ces patients avec le commanditaire et ce n'est qu'après approbation (confirmée par écrit) par le commanditaire qu'un patient sera inscrit à l'étude.

5. Sujets présentant la présence de deuxièmes tumeurs malignes primaires cliniquement détectables à l'inscription, ou d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années (à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau traités radicalement, du col de l'utérus in situ ou du cancer du sein in situ).
6. Toute thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie, la thérapie biologique ou la radiothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
7. Thérapie à base de plantes ≤ 1 semaine avant le début du traitement à l'étude.
8. Utilisation antérieure de tout vaccin anticancéreux.
9. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de SYK (par ex. Fostamatinib).
10. Administration préalable d'une radio-immunothérapie 3 mois avant le début du traitement à l'étude.
11. Prendre des inhibiteurs puissants du CYP3A, des inducteurs et des médicaments métabolisés par le CYP3A, 2B6 et 1A2 qui sont identifiés comme des médicaments thérapeutiques étroits dans les 7 jours ou 3 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude (voir l'annexe 15).
12. Événements indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie.
13. Transplantation autologue antérieure dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
14. Transplantation allogénique antérieure de cellules souches dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ou avec tout signe de maladie active du greffon contre l'hôte ou besoin d'immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
15. Infection active cliniquement significative (pneumonie)
16. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

17. Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris cirrhose, abus d'alcool actuel ou infection active connue actuelle par le VIH, le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).

    L'infection active est définie comme nécessitant un traitement antiviral ou la présence de résultats de test positifs pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B et/ou anticorps total de l'hépatite B) ou l'anticorps anti-VHC.

    Les patients dont le test est positif pour l'anticorps de base de l'hépatite B ne sont éligibles que si les résultats du test sont également positifs pour l'anticorps de surface de l'hépatite B et que la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ADN du VHB.

    Les patients positifs à la sérologie VHC ne sont éligibles que si le test de dépistage de l'ARN du VHC est négatif.

18. Femmes enceintes (test de grossesse positif) ou allaitantes.
19. Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA).
20. Syndrome du QT long congénital ou QTc > 450 msec.
21. Utilisez actuellement des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes (http://www.crediblemeds.org)
22. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
23. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
24. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption ou ulcère peptique actif.
25. Preuve d'image de calculs biliaires ou d'une autre maladie des voies biliaires dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
26. Traitement dans le cadre d'une étude clinique dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude.
27. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications thérapeutiques.