En studie av HMPL-523 i residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke.
2. Evne til å overholde protokollen.
3. Alder>=18 år.
4. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
5. Histologisk residiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukemi, lymfom, multippelt myelom(MM) I doseekspansjonsstadiet er tumortypene begrenset til residiverende eller refraktær CLL/SLL, MCL, FL (grad 1-3a), MZL og WM/LPL.
6. Har mislyktes i minst én tidligere behandling eller pasienter som ikke er i stand til å tolerere standardbehandling eller ingen kurativ behandling eller terapi med høyere prioritet eksisterer.

7. I dose-ekspansjonsstadiet må pasienter ha målbar sykdom for objektiv responsvurdering.

   MERK: målbar sykdom med FL, MCL, MZL, LPL eller SLL definert som minst 1 todimensjonalt målbar lesjon (>1,5 cm i sin største dimensjon ved datastyrt tomografi [CT]-skanning), som definert i vedlegg 9.

8. Forventet overlevelse på mer enn 24 uker som bestemt av etterforskeren.
9. Mannlige eller kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke dobbelbarriereprevensjon, kondomer, svamp, skum, gelé, membran eller intrauterin enhet (IUD), prevensjonsmidler (oral eller parenteral), Implanon®, injiserbare midler eller andre unngåelse av graviditetstiltak under studien og i 90 dager etter siste behandlingsdag. Postmenopausale kvinner (>45 år og uten menstruasjon i >1 år) og kirurgisk steriliserte kvinner er unntatt fra dette kriteriet.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med primært CNS lymfom.
2. Kjent aktivt sentralnervesystem eller leptomeningealt lymfom.

3. Noen av følgende laboratorieavvik:

   1. Absolutt nøytrofiltall<1,5×109/L
   2. Hemoglobin <80g/L.
   3. Blodplater <75 × 109/L. MERK: I ekspansjonsstadiet kan pasienter med celletall under terskelverdiene som er oppført ovenfor betraktes som kvalifiserte dersom etterforskernes mening årsaken antas å skyldes benmargsinfiltrasjon. Utforskeren vil diskutere kvalifiseringen til slike pasienter med sponsoren, og bare etter godkjenning (skriftlig bekreftet) av sponsoren vil en pasient bli registrert i studien.

4. Utilstrekkelig organfunksjon, definert av følgende:

   1. Totalt bilirubin >1,5 ULN med følgende unntak:

      Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤3 ULN og normal ASAT/ALAT kan inkluderes.

   2. ASAT og/eller ALAT > 2,5 ULN med følgende unntak: Pasienter med dokumentert sykdomsinfiltrasjon i leveren kan ha ASAT- og/eller ALAT-nivåer ≤ 5 ULN.
   3. Serumkreatinin > 1,5 ULN eller estimert kreatininclearance < 50 ml/min.
   4. Serumamylase eller lipase > ULN.
   5. Triglyserider og/eller kolesterol >1,5 ULN.
   6. Internasjonalt normalisert forhold (INR)>1,5 ULN eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT)>1,5 ULN.

   For pasienter som trenger antikoagulasjonsbehandling med warfarin, kreves en stabil INR mellom 2-3. Hvis antikoagulasjon er nødvendig for en hjerteklaffprotese, bør INR være mellom 2,5-3,5 for kvalifisering MERK: pasienter kan vurderes for studien hvis lever- eller nyrefunksjonen er nedsatt, men denne svekkelsen antas å være et resultat av pasientens underliggende sykdom. Utforskeren vil diskutere kvalifiseringen til slike pasienter med sponsoren, og bare etter godkjenning (skriftlig bekreftet) av sponsoren vil en pasient bli registrert i studien.

5. Pasienter med tilstedeværelse av klinisk påvisbare andre primære ondartede svulster ved registrering, eller andre ondartede svulster i løpet av de siste 2 årene (med unntak av radikalt behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, in situ cervix eller in situ brystkreft).
6. Enhver kreftbehandling, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling, biologisk terapi eller strålebehandling innen 3 uker før oppstart av studiebehandling.
7. Urtebehandling ≤1 uke før oppstart av studiebehandling.
8. Tidligere bruk av en hvilken som helst anti-kreft vaksine.
9. Tidligere behandling med SYK-hemmere (f. Fostamatinib).
10. Tidligere administrasjon av radioimmunterapi 3 måneder før oppstart av studiebehandling.
11. Tar sterke CYP3A-hemmere, og induktorer og legemidler metabolisert av CYP3A, 2B6 og 1A2 som er identifisert som smale terapeutiske legemidler innen 7 dager eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før administrering av den første dosen av studiemedikamentet (se vedlegg 15).
12. Bivirkninger fra tidligere anti-kreftbehandling som ikke har gått over til grad ≤1, bortsett fra alopecia.
13. Før autolog transplantasjon innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet.
14. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling eller med tegn på aktiv graft versus host sykdom eller behov for immunsuppressiva innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
15. Klinisk signifikant aktiv infeksjon (pneumoni)
16. Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.

17. Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert skrumplever, nåværende alkoholmisbruk eller nåværende kjent aktiv infeksjon med HIV, hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV).

    Aktiv infeksjon er definert som å kreve behandling med antiviral terapi eller tilstedeværelse av positive testresultater for hepatitt B (hepatitt B overflateantigen og/eller totalt hepatitt B kjerneantistoff) eller HCV-antistoff.

    Pasienter som tester positivt for hepatitt B-kjerneantistoff er kun kvalifisert hvis testresultatene også er positive for hepatitt B-overflateantistoff og polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HBV-DNA.

    Pasienter som er positive for HCV-serologi er kun kvalifisert hvis testing for HCV-RNA er negativ.

18. Gravide (positiv graviditetstest) eller ammende kvinner.
19. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt.
20. Medfødt langt QT-syndrom eller QTc > 450 msek.
21. Bruk for tiden medisiner kjent for å forårsake QT-forlengelse eller Torsades de Pointes (http://www.crediblemeds.org)
22. Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
23. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
24. Manglende evne til å ta orale medisiner, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesårsykdom.
25. Bildebevis på gallestein eller annen galleveissykdom innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
26. Behandling i en klinisk studie innen 30 dager før oppstart av studiebehandling.
27. Alle andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som etter etterforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjengi pasient med høy risiko for behandlingskomplikasjoner.