Um estudo de HMPL-523 em neoplasias hematológicas recidivantes ou refratárias

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado.
2. Capacidade de cumprir o protocolo.
3. Idade>=18 anos.
4. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
5. Leucemia linfocítica crônica histologicamente recidivante ou refratária, linfoma, mieloma múltiplo (MM) No estágio de expansão da dose, os tipos de tumor são restritos a CLL/SLL recidivante ou refratária, MCL, FL (Grau 1-3a), MZL e WM/LPL.
6. Falharam pelo menos uma terapia anterior ou pacientes que são incapazes de tolerar a terapia padrão ou nenhuma terapia curativa ou terapia de maior prioridade existe.

7. No estágio de expansão da dose, os pacientes devem ter doença mensurável para avaliação objetiva da resposta.

   NOTA: doença mensurável com FL, MCL, MZL, LPL ou SLL definida como pelo menos 1 lesão mensurável bidimensional (>1,5 cm em sua maior dimensão por tomografia computadorizada [TC])., conforme definido no apêndice 9.

8. Sobrevida esperada de mais de 24 semanas, conforme determinado pelo investigador.
9. Pacientes do sexo masculino ou feminino em idade fértil devem concordar em usar contracepção de barreira dupla, preservativos, esponjas, espumas, geléias, diafragma ou dispositivo intrauterino (DIU), contraceptivos (orais ou parenterais), Implanon®, injetáveis ​​ou outras medidas para evitar a gravidez durante o estudo e por 90 dias após o último dia de tratamento. Mulheres na pós-menopausa (>45 anos e sem menstruação por >1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente estão isentas deste critério.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com linfoma primário do SNC.
2. Sistema nervoso central ativo conhecido ou linfoma leptomeníngeo.

3. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 × 109/L
   2. Hemoglobina <80g/L.
   3. Plaquetas<75 ×109/L. OBSERVAÇÃO: no estágio de expansão, os pacientes com contagens de células abaixo dos limites listados acima podem ser considerados elegíveis se, na opinião dos investigadores, o motivo for devido à infiltração da medula óssea. O investigador discutirá a elegibilidade de tais pacientes com o patrocinador e somente após a aprovação (confirmada por escrito) do patrocinador o paciente será incluído no estudo.

4. Função inadequada do órgão, definida pelo seguinte:

   1. Bilirrubina total >1,5 LSN com a seguinte exceção:

      Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤3 o LSN e AST/ALT normal podem ser inscritos.

   2. AST e/ou ALT > 2,5 LSN com a seguinte exceção: Pacientes com doença documentada infiltrada no fígado podem ter níveis de AST e/ou ALT ≤ 5 LSN.
   3. Creatinina sérica > 1,5 LSN ou depuração de creatinina estimada < 50 mL/min.
   4. Amilase ou lipase sérica > LSN.
   5. Triglicerídeos e/ou colesterol >1,5 LSN.
   6. Razão normalizada internacional (INR)>1,5 LSN ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)>1,5 LSN.

   Para pacientes que necessitam de terapia anticoagulante com varfarina, é necessário um INR estável entre 2-3. Se a anticoagulação for necessária para uma válvula cardíaca protética, o INR deve estar entre 2,5-3,5 para elegibilidade. doença. O investigador discutirá a elegibilidade de tais pacientes com o Patrocinador e somente mediante aprovação (confirmada por escrito) pelo Patrocinador o paciente será incluído no estudo.

5. Indivíduos com presença de segundo tumor maligno primário clinicamente detectável no recrutamento, ou outros tumores malignos nos últimos 2 anos (com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele radicalmente tratado, colo do útero in situ ou câncer de mama in situ).
6. Qualquer terapia anti-câncer, incluindo quimioterapia, terapia hormonal, terapia biológica ou radioterapia dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
7. Fitoterapia ≤1 semana antes do início do tratamento do estudo.
8. Uso prévio de qualquer vacina anti-câncer.
9. Tratamento prévio com quaisquer inibidores de SYK (por exemplo, fostamatinibe).
10. Administração prévia de radioimunoterapia 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
11. Tomando fortes inibidores de CYP3A e indutores e medicamentos metabolizados por CYP3A, 2B6 e 1A2 que são identificados como medicamentos terapêuticos estreitos dentro de 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo (consulte o Apêndice 15).
12. Eventos adversos de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau ≤1, exceto alopecia.
13. Transplante autólogo anterior dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Transplante prévio de células-tronco alogênicas dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo ou com qualquer evidência de doença ativa do enxerto versus hospedeiro ou necessidade de imunossupressores dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
15. Infecção ativa clinicamente significativa (pneumonia)
16. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

17. História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo cirrose, abuso atual de álcool ou infecção ativa conhecida por HIV, vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).

    A infecção ativa é definida como a necessidade de tratamento com terapia antiviral ou presença de resultados de teste positivos para hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpo total do core da hepatite B) ou anticorpo HCV.

    Os pacientes com teste positivo para anticorpo central da hepatite B são elegíveis apenas se os resultados do teste também forem positivos para anticorpo de superfície da hepatite B e a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para DNA do VHB.

    Pacientes positivos para sorologia de HCV só são elegíveis se o teste de RNA de HCV for negativo.

18. Grávidas (teste de gravidez positivo) ou lactantes.
19. New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
20. Síndrome do QT longo congênito ou QTc > 450 mseg.
21. Atualmente, usa medicação conhecida por causar prolongamento do intervalo QT ou Torsades de Pointes (http://www.crediblemeds.org)
22. História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
23. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
24. Incapacidade de tomar medicação oral, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa.
25. Evidência de imagem de cálculo biliar ou outra doença do ducto biliar dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
26. Tratamento dentro de um estudo clínico dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo.
27. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar a paciente com alto risco de complicações do tratamento.