Een onderzoek naar HMPL-523 bij recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming.
2. Mogelijkheid om te voldoen aan het protocol.
3. Leeftijd>=18 jaar.
4. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
5. Histologisch recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie, lymfoom, multipel myeloom (MM) In het dosisexpansiestadium zijn de tumortypes beperkt tot recidiverende of refractaire CLL/SLL, MCL, FL (graad 1-3a), MZL en WM/LPL.
6. Minstens één eerdere therapie heeft gefaald of patiënten die de standaardtherapie niet kunnen verdragen of er bestaat geen curatieve therapie of therapie met een hogere prioriteit.

7. In de dosis-expansiefase moeten patiënten een meetbare ziekte hebben voor een objectieve beoordeling van de respons.

   OPMERKING: meetbare ziekte met FL, MCL, MZL, LPL of SLL gedefinieerd als ten minste 1 tweedimensionaal meetbare laesie (>1,5 cm in de grootste afmeting door computertomografie [CT]-scan), zoals gedefinieerd in appendix 9.

8. Verwachte overleving van meer dan 24 weken zoals bepaald door de onderzoeker.
9. Mannelijke of vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie met dubbele barrière, condooms, sponsjes, schuim, gelei, diafragma of spiraaltje (IUD), anticonceptiva (oraal of parenteraal), Implanon®, injectables of andere maatregelen om zwangerschap te vermijden tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dag van de behandeling. Postmenopauzale vrouwen (> 45 jaar oud en zonder menstruatie gedurende > 1 jaar) en chirurgisch gesteriliseerde vrouwen zijn vrijgesteld van dit criterium.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met primair CZS-lymfoom.
2. Bekend actief centraal zenuwstelsel of leptomeningeaal lymfoom.

3. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

   1. Absoluut aantal neutrofielen <1,5 × 109/L
   2. Hemoglobine <80g/L.
   3. Bloedplaatjes<75 ×109/L. OPMERKING: patiënten in de uitbreidingsfase met celgetallen onder de hierboven vermelde drempelwaarden kunnen in aanmerking komen als de onderzoekers van mening zijn dat de reden te wijten is aan beenmerginfiltratie. De onderzoeker zal de geschiktheid van dergelijke patiënten met de sponsor bespreken en alleen na goedkeuring (schriftelijk bevestigd) door de sponsor zal een patiënt in het onderzoek worden opgenomen.

4. Inadequate orgaanfunctie, gedefinieerd door het volgende:

   1. Totaal bilirubine >1,5 de ULN met de volgende uitzondering:

      Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤3 de ULN en normale ASAT/ALAT hebben, kunnen worden ingeschreven.

   2. ASAT en/of ALAT > 2,5 de ULN met de volgende uitzondering: patiënten met gedocumenteerde ziekte-infiltratie van de lever kunnen ASAT- en/of ALAT-waarden hebben ≤ 5 de ULN.
   3. Serumcreatinine > 1,5 de ULN of geschatte creatinineklaring < 50 ml/min.
   4. Serumamylase of lipase > de ULN.
   5. Triglyceriden en/of cholesterol >1,5 de ULN.
   6. Internationale genormaliseerde ratio (INR)>1,5 de ULN of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)>1,5 de ULN.

   Voor patiënten die antistollingstherapie met warfarine nodig hebben, is een stabiele INR tussen 2-3 vereist. Als antistolling nodig is voor een kunsthartklep, moet de INR tussen 2,5 en 3,5 liggen om in aanmerking te komen. OPMERKING: patiënten kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek als de lever- of nierfunctie is aangetast, maar deze stoornis wordt verondersteld het gevolg te zijn van de onderliggende oorzaak van de patiënt. ziekte. De onderzoeker zal de geschiktheid van dergelijke patiënten met de sponsor bespreken en alleen na goedkeuring (schriftelijk bevestigd) door de sponsor zal een patiënt in het onderzoek worden opgenomen.

5. Proefpersonen met aanwezigheid van klinisch detecteerbare tweede primaire kwaadaardige tumoren bij opname, of andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 2 jaar (met uitzondering van radicaal behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ cervix of in situ borstkanker).
6. Elke antikankertherapie, inclusief chemotherapie, hormonale therapie, biologische therapie of radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
7. Kruidentherapie ≤1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
8. Voorafgaand gebruik van een antikankervaccin.
9. Voorafgaande behandeling met eventuele SYK-remmers (bijv. Fostamatinib).
10. Voorafgaande toediening van radio-immunotherapie 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
11. Het nemen van sterke CYP3A-remmers en inductoren en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A, 2B6 en 1A2 die zijn geïdentificeerd als nauwe therapeutische geneesmiddelen binnen 7 dagen of 3 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie bijlage 15).
12. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤1, behalve alopecia.
13. Eerdere autologe transplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of met enig bewijs van actieve graft-versus-hostziekte of behoefte aan immunosuppressiva binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
15. Klinisch significante actieve infectie (pneumonie)
16. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

17. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder cirrose, huidig ​​alcoholmisbruik of huidig ​​bekende actieve infectie met hiv, hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).

    Actieve infectie wordt gedefinieerd als behandeling met antivirale therapie of aanwezigheid van positieve testresultaten voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of totale hepatitis B-kernantilichaam) of HCV-antilichaam.

    Patiënten die positief testen op hepatitis B-kernantilichaam komen alleen in aanmerking als de testresultaten ook positief zijn voor hepatitis B-oppervlakte-antilichaam en als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HBV-DNA.

    Patiënten die positief zijn voor HCV-serologie komen alleen in aanmerking als de test op HCV-RNA negatief is.

18. Zwangere (positieve zwangerschapstest) of vrouwen die borstvoeding geven.
19. New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger congestief hartfalen.
20. Congenitaal lang QT-syndroom of QTc > 450 msec.
21. Gebruik momenteel medicijnen waarvan bekend is dat ze QT-verlenging of torsades de pointes veroorzaken (http://www.crediblemeds.org)
22. Voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
23. Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
24. Onvermogen om orale medicatie in te nemen, eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, of een actieve maagzweer.
25. Beeldbewijs van galsteen of andere galwegaandoening binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
26. Behandeling binnen een klinische studie binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
27. Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, lichamelijk onderzoek of klinisch laboratoriumresultaat dat naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties.