Un estudio de HMPL-523 en neoplasias malignas hematológicas recidivantes o refractarias

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. Capacidad para cumplir con el protocolo.
3. Edad>=18 años.
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
5. Leucemia linfocítica crónica, linfoma, mieloma múltiple (MM) histológicamente recidivantes o refractarios En la etapa de expansión de la dosis, los tipos de tumores están restringidos a CLL/SLL, MCL, FL (Grado 1-3a), MZL y WM/LPL recidivantes o refractarios.
6. Han fallado al menos una terapia previa o pacientes que no pueden tolerar la terapia estándar o no existe una terapia curativa o una terapia de mayor prioridad.

7. En la etapa de expansión de la dosis, los pacientes deben tener una enfermedad medible para una evaluación objetiva de la respuesta.

   NOTA: enfermedad medible con FL, MCL, MZL, LPL o SLL definida como al menos 1 lesión medible bidimensionalmente (>1,5 cm en su dimensión más grande por tomografía computarizada [TC]), como se define en el apéndice 9.

8. Supervivencia esperada de más de 24 semanas según lo determinado por el investigador.
9. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil deben aceptar usar anticonceptivos de doble barrera, condones, esponjas, espumas, jaleas, diafragma o dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivos (orales o parenterales), Implanon®, inyectables u otras medidas para evitar el embarazo durante el estudio y durante 90 días después del último día de tratamiento. Las mujeres posmenopáusicas (> 45 años y sin menstruación durante > 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente están exentas de este criterio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con linfoma primario del SNC.
2. Sistema nervioso central activo conocido o linfoma leptomeníngeo.

3. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos<1,5×109/L
   2. Hemoglobina <80g/L.
   3. Plaquetas<75 ×109/L. NOTA: en la etapa de expansión, los pacientes con recuentos de células por debajo de los umbrales enumerados anteriormente pueden considerarse elegibles si, en opinión de los investigadores, se cree que el motivo se debe a una infiltración de la médula ósea. El investigador discutirá la elegibilidad de dichos pacientes con el patrocinador y solo después de la aprobación (confirmada por escrito) por parte del patrocinador, se inscribirá al paciente en el estudio.

4. Función inadecuada del órgano, definida por lo siguiente:

   1. Bilirrubina total >1,5 del ULN con la siguiente excepción:

      Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤3 del ULN y AST/ALT normal.

   2. AST y/o ALT > 2,5 LSN con la siguiente excepción: Los pacientes con infiltración documentada de la enfermedad en el hígado pueden tener niveles de AST y/o ALT ≤ 5 LSN.
   3. Creatinina sérica > 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min.
   4. Amilasa o lipasa sérica > LSN.
   5. Triglicéridos y/o colesterol >1,5 LSN.
   6. Razón internacional normalizada (INR) > 1,5 LSN o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) > 1,5 LSN.

   Para pacientes que requieren terapia anticoagulante con warfarina, se requiere un INR estable entre 2-3. Si se requiere anticoagulación para una válvula cardíaca protésica, entonces el INR debe estar entre 2.5 y 3.5 para la elegibilidad. enfermedad. El investigador discutirá la elegibilidad de dichos pacientes con el Patrocinador y solo con la aprobación (confirmada por escrito) por parte del Patrocinador, se inscribirá al paciente en el estudio.

5. Sujetos con presencia de segundos tumores malignos primarios clínicamente detectables en el momento de la inscripción, u otros tumores malignos en los últimos 2 años (con la excepción de carcinoma basocelular o escamoso de piel tratado radicalmente, cuello uterino in situ o cáncer de mama in situ).
6. Cualquier terapia contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal, la terapia biológica o la radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
7. Terapia a base de hierbas ≤ 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Uso previo de alguna vacuna contra el cáncer.
9. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de SYK (p. fostamatinib).
10. Administración previa de radioinmunoterapia 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
11. Tomar inhibidores e inductores potentes de CYP3A y fármacos metabolizados por CYP3A, 2B6 y 1A2 que se identifiquen como fármacos terapéuticos limitados dentro de los 7 días o 3 semividas, lo que sea más largo, antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (consulte el Apéndice 15).
12. Eventos adversos de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤1, excepto la alopecia.
13. Trasplante autólogo previo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Trasplante alogénico previo de células madre dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio o con cualquier evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped o requerimiento de inmunosupresores dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
15. Infección activa clínicamente significativa (neumonía)
16. Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

17. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida cirrosis, abuso de alcohol actual o infección activa conocida actual con VIH, virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC).

    La infección activa se define como la necesidad de tratamiento con terapia antiviral o la presencia de resultados positivos en las pruebas de hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpo central total de la hepatitis B) o anticuerpos contra el VHC.

    Los pacientes que obtienen un resultado positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B son elegibles solo si los resultados de la prueba también son positivos para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ADN del VHB.

    Los pacientes que son positivos para la serología del VHC solo son elegibles si la prueba de ARN del VHC es negativa.

18. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva) o lactantes.
19. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA).
20. Síndrome de QT prolongado congénito o QTc > 450 mseg.
21. Actualmente usa medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT o Torsades de Pointes (http://www.crediblemeds.org)
22. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
23. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
24. Incapacidad para tomar medicamentos orales, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción o enfermedad ulcerosa péptica activa.
25. Evidencia de imágenes de cálculos biliares u otra enfermedad del conducto biliar dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
26. Tratamiento dentro de un estudio clínico dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
27. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que, en opinión del investigador, genere una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o haga que la Paciente con alto riesgo de complicaciones del tratamiento.