BI 894999 Først i human dosisfindingsundersøgelse i avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

For alle patienter

• Alder 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Forventet levetid på mindst 12 uger efter påbegyndelse af behandlingen i henhold til efterforskerens vurdering
• Mandlige eller kvindelige patienter. Kvinder i den fødedygtige alder* skal være klar til og i stand til at bruge yderst effektive præventionsmetoder i henhold til ICH M3(R2), der resulterer i en lav fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. En liste over præventionsmetoder, der opfylder disse kriterier, findes i patientinformationen. For kvinder i den fødedygtige alder, der bruger en p-pille, er en yderligere barrieremetode nødvendig på grund af den potentielle CYP3A4-inducerende effekt af BI894999. Mandlige patienter, der har en partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom og sikre, at deres partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet ovenfor, under forsøget og i mindst tre måneder efter afslutningen af ​​forsøget * Enhver kvinde, der har oplevet menarche og opfylder ikke kriterierne for "kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder" som beskrevet nedenfor.

Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, defineres som: kvinder, der er postmenopausale (12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag) eller som er permanent steriliseret (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi).

- Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med ICH-GCP og lokal lovgivning

Til patienter med solide tumorer

• Patienter med en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en fremskreden inoperabel og/eller metastatisk, ondartet solid tumor, som har svigtet konventionel behandling, eller for hvem der ikke eksisterer nogen behandling med dokumenteret effekt, eller som ikke er modtagelige for standardbehandlinger
• Alder ≥ lovlig alder for at være voksen for det givne land på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke. For NC-patienter, 15 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke (i Tyskland og Sydkorea må kun lovligt voksne patienter inkluderes
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, R01-0787) præstationsscore 0 eller 1 på screeningstidspunktet. En score på 2 er tilladt for NUT-karcinompatienter
• Genopretning af terapirelaterede toksiciteter fra tidligere kemoterapi, tyrosinkinasehæmmere, hormonbehandling, immunterapi, antistoffer, vaccinebehandling eller strålebehandling mod CTCAE ≤ grad 1 (med undtagelse af alopeci, perifer sensorisk neuropati grad 2)
• Forventet levetid på mindst 12 uger efter påbegyndelse af behandlingen i henhold til efterforskerens vurdering
• Mandlige eller kvindelige patienter. Kvinder i den fødedygtige alder* skal være klar til og i stand til at bruge yderst effektive præventionsmetoder i henhold til ICH M3(R2), der resulterer i en lav fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. En liste over præventionsmetoder, der opfylder disse kriterier, findes i patientinformationen. For kvinder i den fødedygtige alder, der bruger en p-pille, er en yderligere barrieremetode nødvendig på grund af den potentielle CYP3A4-inducerende effekt af BI894999. Mandlige patienter med en partner i den fødedygtige alder skal bruge kondom og sikre, at deres partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet ovenfor, under forsøget og i mindst tre måneder efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen
• Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med ICH-GCP og lokal lovgivning. For unge NC-patienter i alderen 15 år til < lovlig voksen alder, skriftligt samtykke fra patienten og skriftligt informeret samtykke fra forældrene (begge eller en i henhold til national lovgivning) eller den unges værge

• Skriftligt informeret samtykke til tumorbiopsier i eskaleringsfase Ia

  • Valgfrit for disse patienter indtil forlængelse af MTD-kohorten,
  • Valgfrit for patienterne i forlængelse af MTD-kohorte på samme tidspunkter som beskrevet nedenfor for udvidelsesfasen. For disse patienter i forlængelse af MTD-kohorten, hvis de har en tilgængelig læsion til biopsi, vil de blive tilbudt valgfrit samtykke til tumorbiopsier
• Derudover skal alle patienter, der indgår i udvidelsesfase Ib:

• Er blevet diagnosticeret med en af ​​de fire udvalgte typer af tumorer:

  • småcellet lungekræft (SCLC)
  • metastatisk kastrat resistent prostatacancer (mCRPC)
  • kolorektal cancer (CRC)
  • NUT-karcinom (NC) (hvor "midtlinje"-oprindelsen ikke er en forudsætning)

• Har fejlslagne konventionelle behandlinger, eller som ikke er modtagelige for standardterapier (i henhold til kriterium 1), der specifikt omfatter:

  • SCLC: en platinbaseret behandling (tidligere behandling med topotecan er ikke obligatorisk)
  • mCRPC: et hormonalt middel (abirateron, enzalutamid eller apalutamid) og en taxan (docetaxel eller cabazitaxel)
  • CRC: fluoropyrimidin, oxaliplatin og irinotecan, bevacizumab til patienter kvalificeret til denne behandling og en anti-epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) i RAS (rottesarkomvirus) vildtype metastatisk CRC.
• Har målbar sygdom (bestrålede læsioner og læsioner brugt til biopsi kvalificerer ikke som mållæsioner) ifølge RECIST 1.1 (R09-0262) (for NC-patienter er kun ikke-målbar sygdom acceptabel); eller ifølge PCWG3 (R17-3377) for mCRPC-kohorten (se punkt 5 i inklusionskriterierne nedenfor, specifikt for mCRPC-patienter)
• Har progressiv sygdom inden for de sidste 6 måneder i henhold til RECIST 1.1 (R09-0262) eller i henhold til PCWG3 (R17-3377) for mCRPC-kohorten (se punkt 5 i inklusionskriterierne nedenfor, specifikt for mCRPC-patienter). NC-patienter behøver ikke at vise progression pr. RECIST 1.1 (f.eks. hvis nydiagnosticeret).
• Har en tumorlæsion tilgængelig for biopsier (præ- og ved steady state under behandling i cyklus 1, ideelt set fra den samme anatomiske læsion) (undtagen for mCRPC-patienter, der kun har knoglemetastaser eller for patienter med terapeutisk INR på grund af behandling med en vitamin K-antagonist eller et nyt oralt antikoagulant. Biopsier er valgfrie for NC-patienter
• Giv skriftligt informeret samtykke til to tumorbiopsier, én ved screening og én efter behandlingsstart, mellem dag 8 og dag 11 i cyklus 1 (eller mellem dag 3 og dag 8, hvis biopsidagen i cyklus 1 skal flyttes som forklaret i afsnit 3.1) (hvis relevant)
• Derudover skal alle patienter i mCRPC ekspansionskohorten af ​​fase Ib have:
• Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata
• Radiografisk bevis for metastatisk prostatacancer (stadium M1 eller D2). Fjernmetastaser, der kan evalueres ved knoglescanning, CT-scanning eller MR inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• PSA ≥ 5 ng/ml (hvis ingen målbar sygdom ved RECIST 1.1)
• Forudgående kirurgisk eller kemisk kastration med en serumtestosteron på <50 ng/dL (< 1,7 nmol/L) med luteiniserende hormonfrigørende niveauhormon (LHRH) agonist eller antagonist eller med abirateron eller med enzalutamid eller apalutamid. Hvis den faktiske kastrationsmetode er LHRH-agonist eller -antagonist, skal patienten være villig til at fortsætte brugen af ​​LHRH-agonist eller -antagonist under protokolbehandling.

• Progressiv sygdom defineret som mindst én af følgende:

  • Progressiv målbar sygdom: anvendelse af konventionelle solide tumorkriterier RECIST 1.1
  • Knoglescanningsprogression: mindst to nye læsioner på knoglescanning plus en stigende PSA som beskrevet i punkt c nedenfor
  • Stigende PSA-niveau: mindst to på hinanden følgende stigende PSA-værdier over en referenceværdi (PSA nr.1) taget med mindst 1 uges mellemrum. En tredje PSA (PSA nr. 3) skal være > end PSA nr. 2; hvis ikke, en fjerde PSA (PSA-nr. 4) skal være > til PSA-nr. 2

Hos patienter med DLBCL

• Patienter med histologisk bekræftet DLBCL, som har svigtet 2 eller flere linjer af systemisk terapi, herunder en anti-CD-20-terapi og en antracyklin, eller som ikke er modtagelige for standardterapier, men som har en indikation for terapi efter investigators vurdering. Standardbehandlinger kan også omfatte, men er ikke begrænset til, CAR-T-celleterapi, afhængigt af godkendte behandlinger i det land, hvor patienten behandles
• ECOG Performance Status 0, 1 eller 2 på screeningstidspunktet
• Målbar sygdom (bestrålede læsioner kvalificerer ikke som mållæsioner) i henhold til RECIL 2017 på CT-scanningsdelen af ​​FDG/PET-CT-scanningen
• Genopretning af terapi-relaterede toksiciteter fra tidligere anti-lymfomterapi til CTCAE <= grad 1 (med undtagelse af alopeci, perifer sensorisk neuropati grad 2)
• skriftligt informeret samtykke til tumorbiopsier (valgfrit)
• Yderligere inklusionskriterier gælder

Ekskluderingskriterier:

Til alle patienter:

• Manglende evne til at sluge tabletter
• Yderligere anden alvorlig sygdom, samtidig ikke-onkologisk sygdom (f. aktiv infektionssygdom, herunder en aktiv infektion med SARS-CoV-2 bekræftet ved en PCR-test eller haft en i de foregående 6 uger eller aktiv hepatitis (Hep) B-infektion som defineret ved positiv Hep B DNA-test, aktiv Hep C-infektion som defineret af positiv Hep C RNA-test og human immundefektvirus (HIV)-infektion (positivt resultat i etableret HIV-diagnostisk assay), eller vedvarende toksicitet fra tidligere behandlinger, som af investigator anses for potentielt at kompromittere patientens sikkerhed i dette forsøg
• Serumkreatinin større end 1,5 mg/dL (>132 µmol/L, SI-enhedsækvivalent)
• Kvinder, der er gravide, ammer, eller som planlægger at blive gravide, mens de er i forsøget
• Behandling med andre forsøgslægemidler eller deltagelse i et andet klinisk interventionsstudie inden for de seneste fire uger eller inden for fem gange halveringstiden af ​​det tidligere forsøgslægemiddel, alt efter hvad der er kortest, før behandlingsstart eller samtidig med dette forsøg
• Patienter, der ikke er i stand til at overholde protokollen
• Patienter, der aktivt misbruger alkohol eller stoffer. Da ingen alkohol- eller stoftest er påkrævet pr. protokol, er det efterforskerens skøn at bestemme misbrug.

Til patienter med solide tumorer:

• Yderligere anden alvorlig sygdom, samtidig ikke-onkologisk sygdom (f. aktiv infektionssygdom eller kendt kronisk hepatitis B/hepatitis C-infektion og HIV), eller vedvarende toksicitet fra tidligere terapier, som undersøgeren vurderer for potentielt at kompromittere patientens sikkerhed i dette forsøg
• Anamnese eller tilstedeværelse af kardiovaskulære abnormiteter, der vurderes at være klinisk relevante af investigator, såsom ukontrolleret hypertension, kongestiv hjertesvigt NYHA-klassificering på 3, ustabil angina eller dårligt kontrolleret arytmi. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 50 % ved baseline
• Klinisk tegn på symptomatisk fremadskridende hjerne- eller leptomeningeal sygdom inden for de sidste 28 dage før behandlingsstart med BI 894999
• Absolut neutrofiltal mindre end 1500/mm^3
• Blodpladetal mindre end 100 000/mm^3
• Bilirubin større end 1,5 mg/dL (>26 µmol/L, SI-enhedsækvivalent) (undtagen kendt Gilberts syndrom, accepteret op til 2 mg/dL eller op til 34,2 µmol/L i dette tilfælde)
• Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) større end 2,5 gange den øvre normalgrænse (hvis relateret til levermetastaser, større end fem gange den øvre normalgrænse)
• Behandling med andre afprøvningslægemidler eller deltagelse i et andet klinisk interventionsstudie inden for de seneste fire uger (sidste to uger for NC-patienter) eller inden for fem gange halveringstiden af ​​det tidligere forsøgslægemiddel, alt efter hvad der er den korteste, før behandlingsstart eller samtidig behandling med denne retssag
• Systemisk anti-cancerbehandling inden for fire uger (sidste to uger for NC-patienter) eller fem gange halveringstiden af ​​lægemidlet, alt efter hvad der er kortest. Strålebehandling givet med helbredende formål eller andet end palliativ strålebehandling inden for de seneste fire uger før start af terapi eller samtidig med dette forsøg. Disse begrænsninger gælder ikke for LHRH-agonister eller -antagonister, steroider (givet i en stabil dosis inden for de sidste fire uger) anvendt til palliativ hensigt, bisphosphonater og denosumab og for palliativ strålebehandling (ingen udvaskning påkrævet)

For patienter med DLBCL:

• Patienten er berettiget til helbredende højdosisbehandling efterfulgt af stamcelletransplantation.
• Primært centralnervesystem (CNS) lymfom eller kendt CNS involvering
• Tidligere allogen knoglemarvs- eller stamcelletransplantation
• Højdosisbehandling med stamcellestøtte <3 måneder før besøg 1
• AST eller ALT >2,5 x øvre normalgrænse (CTCAE grad 2 eller højere)
• Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrænse (CTCAE grad 2 eller højere)
• Absolut neutrofiltal <1,0 x 10^9/L (uden vækstfaktorstøtte)
• Blodplader <100 x 10^9/L (uden transfusioner)
• Betydelig samtidig medicinsk sygdom eller tilstand, som efter investigators vurdering enten ville kompromittere patientsikkerheden eller forstyrre evalueringen af ​​testlægemidlets sikkerhed, f.eks. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart, hjertearytmi, der kræver behandling med undtagelse af ekstra systoler eller mindre ledningsabnormiteter
• Kronisk eller igangværende behandlingskrævende infektion på indskrivningstidspunktet eller inden for de foregående to uger, f.eks. aktiv infektionssygdom eller kendt Hepatitis B/Hepatitis C-infektion, HIV
• Systemisk anti-DLBCL-behandling inden for de seneste to uger eller fem gange halveringstiden af ​​lægemidlet, alt efter hvad der er kortest (palliativ strålebehandling og midler, der anvendes af palliative årsager, f.eks. steroider og bisfosfonater, er tilladt)
• Yderligere udelukkelseskriterier gælder